Acallar las tormentas de citoquinas podría ser la clave para tratar los casos graves de COVID-19

Para muchos pacientes con COVID-19 grave, el mayor peligro no es el propio coronavirus, sino las fuerzas letales que desencadena el cuerpo humano para combatirlo.

Aunque es esencial para defenderse de los patógenos, el sistema inmunitario puede ser un arma potente y contundente que a veces daña células sanas. Una versión de una respuesta inmunitaria descontrolada llamada tormenta de citoquinas provoca una inflamación excesiva. Se sospecha que desempeña un papel importante en algunos de los casos más críticos de la COVID-19, como en aquellos en que ingresan en la UCI o necesitan ventiladores mecánicos.

La tormenta de citoquinas es «una de las muchas formas por las que acaba falleciendo la gente con COVID-19», explica Anna Helena Jonsson, reumatóloga del Brigham and Women’s Hospital de Boston.

Médicos e investigadores siguen intentando averiguar con qué frecuencia se producen tormentas de citoquinas en los pacientes de COVID-19, así como los factores que las provocan. Como este tipo de reacciones inmunitarias exageradas no son exclusivas del coronavirus, ya se han identificado varias terapias antiinflamatorias que podrían ayudar a controlarlas. Combinados con otros medicamentos prometedores que ataquen directamente el virus SARS-CoV-2, estos tratamientos podrían acelerar la recuperación y quizá reducir la tasa de mortalidad mientras los investigadores tratan de desarrollar una vacuna a contrarreloj.

«Es la clave de este rompecabezas», afirma Marion Pepper, inmunóloga de la Universidad de Washington.

Demasiado de algo bueno

Como cualquier sistema bien protegido, el cuerpo tiene formas de detectar y vencer a los invasores que han traspasado sus barreras. Las moléculas señalizadoras denominadas citoquinas son cruciales para coordinar esta respuesta. Las liberan las células para movilizar las fuerzas de defensa del cuerpo y actúan como alarmas antirrobo microscópicas que alertan al resto del sistema inmunitario de la presencia de un intruso.

En circunstancias normales, la señalización por citoquinas dirige las células y moléculas de defensa hasta una región infectada. Varias citoquinas son responsables de provocar la inflamación, el proceso que conduce las fuerzas inmunitarias hasta el lugar del daño o la infección y que a veces provoca hinchazón, enrojecimiento y dolor. Cuando disminuye el peligro en un lugar, la señalización por citoquinas suele desactivarse y permite que se despejen las fuerzas defensivas.

Sin embargo, en una tormenta de citoquinas «el sistema inmunitario se descontrola», explica Angela Rasmussen, viróloga de la Universidad de Columbia. En lugar de apagarse, la alarma de citoquinas sigue sonando y alista a un ejército innecesario de soldados que pueden acabar causando más daños que el propio germen. Sería como enviar un batallón para someter a un solo asesino, un contraataque desacertado que puede convertir todo el cuerpo en una zona de guerra.

Durante estas tormentas, los vasos sanguíneos pueden obstruirse con hordas de células inmunitarias y provocar atascos que privan a los órganos de oxígeno y nutrientes. Las moléculas inmunitarias tóxicas destinadas a las células infectadas pueden salir de la circulación sanguínea y devastar los tejidos sanos. En algunos pacientes, estos torbellinos moleculares pueden desencadenar cascadas que atascan los pulmones y dificultan la respiración. Si no puede detenerse, la tormenta puede provocar daños en los tejidos, fallo orgánico y, finalmente, la muerte.

Cuando ocurren, las tormentas de citoquinas parecen apoderarse del cuerpo días después de que aparezcan los primeros síntomas y pueden convertirse en un vendaval a una velocidad alarmante. Existen al menos dos situaciones que permiten que se produzca esta situación. En una, el sistema inmunitario impide purgar el SARS-CoV-2 del cuerpo y provoca un diluvio interminable de citoquinas. En la otra, las moléculas siguen aumentando por todo el cuerpo después de que la infección decaiga.

Disipar la tormenta

Las tormentas de citoquinas se han vinculado a varias enfermedades (no todas infecciosas) como el ébola, la gripe, la malaria, el lupus y algunos tipos de artritis. Se manifiestan de forma diferente en cada caso y aún no se han desentrañado las particularidades de los casos graves de COVID-19, que probablemente varíen de un paciente a otro. Los investigadores tampoco están seguros de las características que hacen que algunas personas sean más vulnerables que otras a estas respuestas exageradas, aunque parece que  la genética y la edad son factores contribuyentes.

Con todo, los médicos están lo bastante familiarizados con estas tempestades inmunológicas para haber desarrollado herramientas para tratarlas, y ahora están probando su eficacia con la COVID-19. Gran parte de la atención se ha centrado en una citoquina llamada interleucina-6 (IL-6), que se ha detectado en niveles elevados en muchos pacientes con COVID-19 grave. Un tratamiento prometedor utiliza tocilizumab, un medicamento para la artritis que bloquea los receptores de la IL-6 e impide que las células oigan la señal de alarma.

Según varios informes preliminares, el tocilizumab parece alentador. Jasmine Marcelin, médica de enfermedades infecciosas en el Centro Médico de la Universidad de Nebraska, indica que un subgrupo de pacientes enfermos de gravedad parecía mostrar mejoría en los días siguientes a administrarles del medicamento. Sin embargo, señala que hasta ahora muchas investigaciones siguen siendo «exploratorias», ya que hacen un seguimiento de los pacientes tratados espontáneamente fuera de un experimento preplanificado.

Sin comparar estos pacientes con un grupo de control que no haya recibido tocilizumab, cuesta sacar conclusiones sólidas sobre la eficacia del medicamento para tratar la COVID-19. «No sabemos si esta gente habría mejorado por sí sola sin medicación», afirma Marcelin.

Actualmente, se han puesto en marcha decenas de ensayos clínicos en todo el mundo para obtener estas respuestas. Los resultados preliminares de un ensayo en Francia, por ejemplo, determinaron que el tocilizumab había reducido la tasa de mortalidad y la necesidad de ventilación asistida en un grupo de 64 pacientes con casos «moderados o graves» de COVID-19, frente a 65 pacientes que solo recibieron atención estándar.

Un equilibrio delicado

Otras moléculas inflamatorias como la interleucina-1 (IL-1), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el interferón gamma (IFN-γ) también pueden formar parte de las tormentas de citoquinas y cada uno representa un blanco potencial de los tratamientos.

Por otra parte, Kate Fitzgerald, inmunóloga de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, afirma que los médicos podrían probar tratamientos que repriman la inflamación antes de que empiece. Estas opciones incluyen corticoesteroides y otro medicamento para la artritis llamado baricitinib; ambos impiden que las células fabriquen muchos tipos de citoquinas. Otro tratamiento ensayado en otras enfermedades consiste en filtrar mecánicamente las citoquinas de la sangre, lo que acelera la resolución de la tormenta.

Con todo, los expertos están procediendo con cautela a la hora de usar tratamientos que aplaquen las defensas inmunitarias del cuerpo humano ante la presencia de un virus letal.

«El riesgo de estas medicaciones es acabar en el lado opuesto», afirma Marcelin. Por ejemplo, un medicamento que afecte demasiado al sistema inmunitario podría incapacitarlo para combatir el coronavirus o permitir que otro microbio (como una bacteria o un hongo) se una al SARS-CoV-2. Estas coinfecciones peligrosas han causado varias muertes con COVID-19.

Rasmussen apunta que otro factor importante para tener en cuenta es el momento del tratamiento. Si se administra un medicamento que bloquee las citoquinas demasiado pronto, el virus podría aprovechar la oportunidad para «desenfrenarse». Si se espera demasiado, el tratamiento podría llegar demasiado tarde para salvar al paciente.

Varios estudios han sugerido la existencia de esta ventana crucial. Un medicamento llamado Kevzara (sarilumab) que, al igual que el tocilizumab, impide que las células oigan las señales de alarma de la IL-6, parece ayudar a pacientes en condición «crítica» que necesitan ventiladores o que están ingresados en la unidad de cuidados intensivos. Con todo, el tratamiento carece de beneficios aparentes en individuos menos enfermos cuyos casos se consideran «graves», el nivel anterior.

Un golpe doble para combatir la COVID-19

Los expertos esperan que las terapias de bloqueo de citoquinas se conviertan en una parte integrante de los tratamientos de la COVID-19, aunque dichos tratamientos podrían ser más eficaces acompañados de antivirales para atacar el propio virus.

«Quizá nos mordamos la cola si solo nos centramos en la respuesta inmunitaria y no en lo que la causa», afirma Marcelin.

La semana pasada, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos publicó datos preliminares que indicaban que el antiviral remdesivir, que afecta a la capacidad de replicarse del SARS-CoV-2, parece acelerar ligeramente la recuperación en casos de COVID-19. Añadir la medicación para tratar tormentas de citoquinas (una combinación que se está probando en algunos ensayos) podría mejorar los resultados de los pacientes.

Marcelin afirma que la estrategia no es infalible, ya que las medicaciones diferentes pueden interactuar, disminuir la eficacia de la otra y, en algunos casos, dejar al paciente peor de lo que estaba.

Mientras los ensayos continúan conforme la pandemia evoluciona, «es fácil sacar conclusiones precipitadas», afirma Jonsson. «Pero debemos recordar que tenemos que esperar a las evidencias. Cada semana aprenderemos más».

Este artículo se publicó originalmente en inglés en nationalgeographic.com.