Cómo funcionan los antivirales que podrían frenar la pandemia

Años antes del surgimiento de la pandemia de COVID-19, los virólogos ya habían iniciado la búsqueda de fármacos (llamados antivirales) que pudieran proteger a las personas contra los coronavirus emergentes. El camino ha sido lento y los fracasos, frecuentes. Pero con la autorización esta semana en Gran Bretaña del nuevo fármaco de Merck, el molnupiravir, y una inyección de dinero en la investigación y desarrollo de antivirales, las perspectivas de estos tratamientos se presentan mucho más halagüeñas.

A diferencia de las vacunas, que pueden prevenir la infección, los antivirales actúan como segunda línea de defensa, ralentizando y, eventualmente, deteniendo la progresión de una enfermedad cuando se producen infecciones. También son importantes cuando no se dispone de vacunas eficaces contra las enfermedades víricas, como es el caso del VIH, la hepatitis C y el herpes.

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Por desgracia, el desarrollo de antivirales es una tarea costosa y difícil. Esto es especialmente cierto en el caso de las enfermedades respiratorias agudas, para las que las posibilidades y oportunidades de tratamiento son más cortas. En el caso del SARS-CoV-2, el coronavirus que ha desencadenado la devastadora pandemia de COVID-19, los investigadores han recurrido a la reutilización de viejos fármacos o compuestos que se estaban probando contra otras enfermedades.

"Es lo típico", dice Katherine Seley-Radtke, química medicinal de la Universidad de Maryland, en el condado de Baltimore (Estados Unidos). "Cada vez que surge un nuevo virus o reaparece uno antiguo, se tira de lo que hay en el armario para ver qué funciona".

Hasta ahora, el remdesivir, desarrollado originalmente por la empresa biofarmacéutica Gilead Sciences para las infecciones de hepatitis C y ébola, es el único fármaco antivírico aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. para tratar la COVID-19. Debe administrarse mediante una inyección mientras el paciente está en el hospital, aunque no hay consenso sobre su capacidad para tratar la COVID-19.

Los expertos creen que los antivirales orales como el de Merck están llamados a ser las herramientas más prometedoras para trabajar junto a las vacunas en la lucha contra la pandemia. Siempre que sean asequibles, los antivirales podrían ser especialmente importantes entre las personas que permanecen sin vacunar, ya sea por elección o por acceso limitado y restricciones económicas.

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"A la gente no le importa tomar pastillas", dice Seley-Radtke. "Se puede hacer acopio de ellas. No se necesitan condiciones específicas para almacenarlas. Puedes enviarlas a todo el mundo".

En junio de 2021, el presidente Joe Biden anunció una inversión de más de 1000 millones de dólares para avanzar en el desarrollo de antivirales para la COVID-19. Como parte del mismo plan, también prometió una financiación adicional de 1200 millones de dólares para descubrir nuevos compuestos que puedan tratar el SARS-CoV-2, así como otros virus emergentes con potencial pandémico.

"Por fin, el Gobierno y las agencias de financiación se lo están tomando en serio", dice Seley-Radtke sobre el desarrollo de antivirales. "No podemos seguir sentados y esperar a que se produzca la próxima pandemia. Tenemos que ser proactivos. Tenemos que estar preparados".

Cómo funcionan los antivirales

A diferencia de las bacterias, los virus no pueden reproducirse por sí mismos. Dependen de la maquinaria de su célula huésped para replicarse. Esto significa que un virus debe introducirse en una célula viva y secuestrar su maquinaria para hacer miles de copias de sí mismo. Estas "crías" se escapan y pasan a infectar las células huésped cercanas, propagando la enfermedad dentro del cuerpo y, en última instancia, a nuevos portadores.

Los fármacos antivirales suelen actuar impidiendo que el virus se adhiera a la célula huésped o entre en ella, u obstruyendo su replicación una vez que está dentro.

El fármaco remdesivir, por ejemplo, imita uno de los componentes genéticos esenciales para que el SARS-CoV-2 se replique; entonces se incorpora al genoma viral, deteniendo su replicación. El antiviral experimental molnupiravir, desarrollado por el laboratorio Ridgeback Biotherapeutics LP y Merck & Co., realiza un mimetismo similar e induce errores durante la replicación viral.

"Entonces se llega a un punto en el que hay tantos errores que el virus es incapaz de replicarse", afirma el virólogo de cuidados intensivos William Fischer, de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill (Estados Unidos).

El antiviral experimental PF-07321332 de Pfizer también ataca la replicación del virus, pero lo hace frustrando unas enzimas llamadas proteasas. El SARS-CoV-2 y otros virus, como el VIH, utilizan estas enzimas para dividir grandes proteínas en fragmentos más pequeños que luego se combinan con el material genético viral para formar nuevas copias del virus.

Muchos expertos creen que atacar la maquinaria secuestrada de la célula humana puede ser muy eficaz, pero la preocupación es que tales antivirales puedan dañar células que de otro modo estarían sanas, causando una serie de efectos secundarios no previstos. Dirigirse únicamente a las proteínas víricas tampoco es una solución permanente. "Si se intenta desarrollar un antiviral contra una proteína vírica concreta, el virus sufre una presión evolutiva muy rápida para mutar y desarrollar resistencia", afirma Tia Tummino, farmacóloga de la Universidad de California en San Francisco (Estados Unidos).

Una estrategia más eficaz es utilizar varios de estos fármacos antivirales en combinaciones de dos a cuatro para atacar simultáneamente diferentes proteínas virales y etapas de la vida, que es la práctica habitual para combatir el VIH o tratar las infecciones de hepatitis C. "Eso dificulta la huida del virus", afirma Tummino.

El complejo desarrollo de los antivirales

Sin embargo, desarrollar antivirales seguros y eficaces no es fácil. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado poco más de un centenar de ellos desde 1963, cuando se dio luz verde al primer antiviral, la idoxuridina, para tratar el herpes ocular. Se da la circunstancia de que más de un tercio de los antivirales aprobados por la FDA son para el VIH.

Históricamente, el desarrollo de fármacos antivirales se ha centrado en un enfoque de "un bicho, un fármaco", lo que significaba dirigirse a proteínas comunes a grupos específicos de virus. Aunque este tipo de antivirales puede ser muy eficaz, los virus producen muy pocas proteínas propias, por lo que los fabricantes de medicamentos tienen pocas opciones para atacarlos.

También existe el riesgo de que los fármacos dañen las células. Algunas proteínas víricas pueden ser únicas, ya que no se solapan con las producidas por el huésped, lo que las convierte en objetivos ideales para los fármacos antivirales. Pero si las proteínas objetivo se solapan o realizan las mismas funciones que las células humanas del huésped, existe la posibilidad de que se produzcan daños colaterales, con los consiguientes efectos secundarios.

Otro reto es la creciente diversidad de virus que causan enfermedades graves en el ser humano y, por tanto, la necesidad de antivirales que actúen contra una variedad de estos patógenos. El remdesivir se dirige a una enzima viral llamada polimerasa, cuya arquitectura genética es similar en los distintos coronavirus. Sin embargo, existen pocos antivirales de amplio espectro porque suelen requerir un diseño complejo o porque pueden provocar efectos secundarios imprevistos.

Una vez que los fabricantes de fármacos han identificado un objetivo, el compuesto tiene que pasar por una larga fase de pruebas. El primer paso consiste en demostrar que el compuesto funciona en células infectadas en placas de Petri, para luego evaluar si es seguro y eficaz en animales de laboratorio y, por último, en ensayos clínicos en humanos. A veces, cuando se trata de un nuevo virus, el reto consiste en encontrar las células adecuadas y los modelos animales pertinentes para estos ensayos. En los primeros tiempos de la investigación sobre la hepatitis C, por ejemplo, los chimpancés eran los únicos animales de laboratorio que podían infectarse experimentalmente con el virus, lo que planteaba problemas éticos. Se necesitaron algunos años para desarrollar ratones modificados genéticamente a los que el virus pudiera infectar.

Todo el proceso requiere, por tanto, una financiación considerable. Dado que las infecciones por hepatitis C y VIH son crónicas y afectan a millones de personas en todo el mundo, mantienen el interés de las empresas farmacéuticas con ánimo de lucro. "Pero cuando se piensa en los medicamentos disponibles para las enfermedades respiratorias agudas, estos pueden contarse con los dedos de una mano", dice Timothy Sheahan, virólogo de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. "El tiempo disponible para intervenir y dar terapia es realmente corto", por lo que no resulta muy rentable, a menos que haya mucha gente afectada.

Ni siquiera se sabía que los coronavirus causaran enfermedades humanas graves hasta 2002-04, cuando el virus que causa el SARS infectó a casi 8000 personas en todo el mundo y mató a 774. Unos años más tarde, el coronavirus del Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS) infectó a más de 2000 personas y mató a casi 900, entre ellas seis este año.

Tras el SARS y el MERS, los virólogos empezaron a investigar los antivirales para los coronavirus, y luego llegó la pandemia de COVID-19.

La carrera por desarrollar antivirales contra el SARS-CoV-2

Normalmente, la elaboración de terapias antivirales para nuevos virus puede llevar al menos una década de investigación y desarrollo. No es de extrañar que la urgencia que presentaba COVID-19 supusiera la búsqueda de nuevas formas de utilizar fármacos antiguos.

"La reutilización es típica de las enfermedades poco estudiadas y de las epidemias derivadas de nuevos virus", afirma Tummino. "Acorta el tiempo desde el descubrimiento hasta que el fármaco llega a los humanos".

Los investigadores empezaron a examinar colecciones moleculares, como la ReFRAME del Instituto de Investigación Biomédica de California, para comprobar si algún medicamento aprobado por la FDA y los compuestos en investigación eran eficaces contra el SARS-CoV-2. Laura Riva, bióloga computacional que trabajaba en el Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute de California (Estados Unidos), llevó a cabo una de estas pruebas junto con sus colegas e identificó más de una docena de compuestos, incluido el remdesivir, que bloqueaban la replicación del SARS-CoV-2 en células animales y humanas.

En un estudio realizado en junio de 2020 con monos, los investigadores observaron el potencial antiviral del remdesivir contra el SARS-CoV-2. Y en uno de los primeros ensayos clínicos con pacientes hospitalizados de COVID-19, observaron su papel en la reducción del tiempo de recuperación. El fármaco experimental fue aprobado en octubre de 2020, convirtiéndose en el primer tratamiento contra el COVID-19 aprobado por la FDA, a pesar de carecer de un apoyo inequívoco de otros ensayos clínicos.

Sin embargo, identificar los antivirales candidatos sin saber a qué aspecto de la biología del virus se dirigen es complicado. También existe el riesgo de que muchos compuestos resulten tener el mismo método de ataque ineficaz. Por ejemplo, 33 de los fármacos reutilizados que se probaron, incluida la infame hidroxicloroquina, eran similares en el sentido de que acumulaban sustancias similares a la grasa en las células en placas de Petri que, de alguna manera, reducían la replicación del SARS-CoV-2, pero no fueron tan eficaces cuando se probaron en más de 300 ensayos clínicos de COVID-19.

"Por eso soy crítico con la reutilización de fármacos", afirma Miguel Ángel Martínez, virólogo clínico del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa en España. "No hay ningún atajo para desarrollar antivirales".

Sin embargo, otros expertos creen que antivirales experimentales como el molnupiravir, que se desarrolló por primera vez para la gripe, tienen potencial para combatir la COVID-19.

Ensayos clínicos con resultados esperanzadores

A diferencia de remdesivir, que se administra por vía intravenosa, molnupirvair puede tragarse en forma de píldora. Destinado a pacientes con COVID-19 de leve a moderado, el antiviral oral se toma en los cinco días siguientes a la aparición de los síntomas. En un comunicado de prensa del 1 de octubre, los fabricantes de medicamentos Merck y Ridgeback Biotherapeutics anunciaron sus resultados de fase 3, que indicaban que tomar la píldora dos veces al día durante cinco días reduce a la mitad la hospitalización y las muertes entre los infectados.

Aunque se trata de resultados provisionales que aún no han sido revisados por expertos, en Estados Unidos las empresas solicitaron conjuntamente una autorización de uso de emergencia de la píldora a la FDA el 11 de octubre; mientras que el Reino Unido ya ha aprobado su uso, en la UE la situación es algo más compleja debido a un malentendido.

Si bien la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha abierto la puerta al asesoramiento a otros estados miembros sobre el uso del antiviral, el organismo aún se encuentra evaluando el fármaco. Un día después de que Marco Cavalero, jefe de Estrategia de Vacunación del organismo organizase una rueda de prensa en relación al uso del fármaco, la propia EMA tuvo que aclarar el malentendido que llevó a que todos los medios informasen de que la EMA había autorizado el uso de molnupiravir, cosa que aún no ha sucedido. Estas fueron las declaraciones originales de Cavalero: “Si bien el proceso de autorización de comercialización está en curso, también estamos dispuestos a asesorar a los Estados miembros para que puedan hacer que este nuevo antiviral esté disponible para uso de emergencia, antes de la autorización”. En España, la Agencia Española del Medicamento será la encargada de autorizar el uso de emergencia (de confirmarse) del molnupiravir.

Otro antivírico oral, el favipiravir, también conocido como Avigan y desarrollado por primera vez como píldora antigripal en Japón, está siendo sometido a ensayos clínicos para evaluar si puede utilizarse de forma temprana en una infección por COVID-19. Ensayos anteriores con favipiravir, aunque menores, habían sugerido que, usado en pacientes hospitalizados con COVID-19 de leve a moderada, el fármaco podía eliminar el SARS-CoV-2 en nariz y garganta. Por ahora, países como Japón, Rusia e India han aprobado su uso para tratar el COVID-19.

La píldora antiviral experimental PF-07321332 de Pfizer también tiene como objetivo atacar las infecciones de SARS-CoV-2 de forma temprana para evitar la rápida replicación del virus. Desarrollado como posible tratamiento del SRAS-CoV hace casi dos décadas, este fármaco experimental reutilizado se está administrando ahora en combinación con una pequeña dosis de ritonavir, el antivírico del VIH, a pacientes con COVID-19 en los ensayos clínicos de fase 2/3 en curso.

Actualmente también hay que tener en cuenta la existencia de varios antivirales experimentales que se encuentran en las primeras fases de ensayos clínicos, y otros que también podrían unirse a la lista.

"Estamos experimentando una oportunidad de probar antivirales para una enfermedad respiratoria aguda como nunca antes habíamos tenido", dice Sheahan. "Conseguir la aprobación de antivirales es digno de celebración. Conseguir que se apruebe más de uno para una sola enfermedad será aún más sorprendente".