¿El Alzheimer está provocado por virus? La COVID-19 da pistas sobre ello
Las enfermedades comparten algunas similitudes sorprendentes, y los expertos piensan ahora que el estudio de los cerebros de los pacientes de COVID-19 podría conducir a mejores tratamientos para ambas afecciones.
Cheryle St. Onge hizo fotografías cariñosas de su madre, Francis, a medida que su vida se veía afectada por la demencia y la pérdida de sus emociones y su memoria, hasta su muerte en 2020. Los investigadores están explorando ahora las similitudes entre los efectos de la enfermedad de Alzheimer y algunos de los síntomas cognitivos y los cambios cerebrales causados por el COVID-19 en un intento de comprender si las infecciones virales podrían ser una causa de demencia.
En mayo de 2020, Amanda Finley se sentó recta en la cama, decidida a escribir una nota importante en la pizarra que tiene cerca para momentos como este. En su lugar, dibujó una gran cara sonriente en sus flamantes sábanas y sintió que había logrado su objetivo.
Meses después de su primer diagnóstico positivo de COVID-19 en marzo de 2020, Finley, antigua arqueóloga y cantante de ópera, seguía padeciendo una gran cantidad de síntomas de COVID. Pero el más preocupante para ella era la nebulosamente llamada "niebla cerebral". Sus experiencias inspiraron a Finley a crear el grupo de Facebook COVID-19 Long-Hauler's (dedicado a la denominada covid larga) en julio de 2020 para concienciar y apoyar a aquellos que luchan contra los síntomas a largo plazo. Luego, en 2021, volvió a infectarse, esta vez con la variante Delta. Los varios meses que siguieron a ese segundo diagnóstico fueron un borrón. "No recuerdo gran parte del verano", dice, "Eso es aterrador... Realmente valoro mi mente".
Los científicos se están esforzando por entender por qué algunos pacientes tienen síntomas persistentes, especialmente niebla cerebral, después de padecer un brote de COVID-19. Aunque actualmente se sabe poco, algunos de los descubrimientos podrían aportar información sobre otra enfermedad que lleva mucho tiempo quitándole el sueño a los investigadores: la enfermedad de Alzheimer, que en la actualidad afecta a unos 800 000 españoles. En Estados Unidos, donde la cifra es de casi seis millones de casos, se espera que se triplique el número de casos para el año 2060.
El Alzheimer se produce cuando las neuronas de la parte del cerebro encargada de codificar los recuerdos a corto plazo mueren gradualmente, lo que hace que los pacientes experimenten una pérdida de memoria cada vez mayor. "Mi madre tenía la memoria muscular", escribe St. Onge, "pero no el recuerdo de las innumerables veces en su vida que habría abrazado el encantador acto infantil de sostener una varita, soplar su aliento y [ver las burbujas escapar]".
Los enfermos de COVID describen algunos síntomas cognitivos que, según los neurólogos, son muy similares a los de la enfermedad de Alzheimer. Finley estaba desorientada y perdía cosas. También experimentó cambios de personalidad, algo habitual en los enfermos de Alzheimer. "Intento no ser una persona mala", dice, pero durante el verano dice que eso cambió y se volvió "cruel". No lo recuerda todo, pero basándose en viejos mensajes de texto, dice: "Me avergüenzo de las cosas que dije e hice".
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En el siglo transcurrido desde que se identificó por primera vez la enfermedad de Alzheimer, los científicos han considerado muchas razones por las que estos pacientes tienen una pérdida de memoria implacable. La posible causa más aceptada tiene que ver con las altas concentraciones de dos proteínas anormales: la beta-amiloide, que se aglutina en el espacio entre las neuronas, cortando las líneas de comunicación; y la tau, que se acumula en el interior de las células nerviosas e interrumpe la señalización neuronal.
Casi una cuarta parte de los más de 2000 ensayos clínicos sobre tratamientos de la enfermedad de Alzheimer realizados antes de 2019 ensayaron con fármacos que, según se pensaba, eliminaban el beta-amiloide del cerebro. Aunque muchos de estos fármacos redujeron, efectivamente, el beta-amiloide, los síntomas de los pacientes no mejoraron y su deterioro cognitivo no se ralentizó. Los ensayos condujeron a varios fracasos muy sonados. Uno de los fármacos, el aducanumab, fue finalmente aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU. en 2021, pero sigue siendo discutible si realmente beneficia a los pacientes.
Otra hipótesis que está ganando adeptos es que una infección vírica, bacteriana o incluso fúngica podría desencadenar una serie de acontecimientos que conduzcan a la neurodegeneración. Aunque esta teoría es mucho menos popular que la hipótesis del amiloide, estaba empezando a recibir una atención renovada incluso antes de la pandemia.
"En los últimos 10 años, más o menos, ha crecido el interés por la idea de la neuroinflamación y la interacción entre el sistema inmunitario y el cerebro", afirma Sean Naughton, neurocientífico y toxicólogo de la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai de Nueva York (Estados Unidos). "La situación del COVID ha reavivado gran parte de ese interés".
Los científicos están tratando de entender por qué pacientes como Finley experimentan déficits cognitivos continuos después de la COVID-19. Y se han publicado un puñado de estudios que arrojan luz sobre cómo un virus - ya sea el SARS-CoV-2 u otro- podría encender una cascada molecular que podría conducir a la demencia.
"Mi madre era una tejedora fabulosa, y me enseñó cuando era una niña", escribe St. "Le encantaba la naturaleza productiva de tejer, y al utilizar agujas redondas era capaz de tejer de un lado a otro sin miedo a confundirse con filas de revés. Hizo innumerables pares de mitones de lana de gran tamaño, y los atesoramos".
"Mi madre venía conmigo a casi todos los eventos", escribe St. "Se subía alegremente al coche para hacer recados con nosotros y sentarse a hacer puzles".
El azote de la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer se produce cuando las neuronas del hipocampo (una pequeña región del cerebro con forma de caballito de mar, situada entre las orejas, responsable de la codificación de los recuerdos a corto plazo) mueren gradualmente. A medida que lo hacen, los pacientes empiezan a olvidar acontecimientos muy recientes, como dónde han dejado las llaves o qué han comido. Con el tiempo, las pérdidas de memoria se extienden hacia atrás hasta el punto de que muchos olvidan la mayor parte de su vida adulta.
Los investigadores clasifican actualmente dos tipos de enfermedad de Alzheimer: la de inicio temprano, que comienza a los 40 o 50 años, y la de inicio tardío, que no aparece hasta los 65 años o más. El Alzheimer de inicio temprano, que afecta sólo al 5 por ciento de los pacientes, tiene un fuerte y conocido vínculo genético, pero se sabe poco sobre lo que desencadena la forma de inicio tardío de la enfermedad, mucho más común.
La hipótesis del amiloide surgió en 2010 después de que el neuropatólogo John Q. Trojanowski y su equipo publicaran un estudio que mostraba la acumulación de beta-amiloide en los pacientes mucho antes de que aparecieran los síntomas. Trojanowski sugirió que el Alzheimer comienza cuando las proteínas beta-amiloides se agrupan en placas entre las neuronas del hipocampo y se extienden gradualmente hacia el exterior. Al acumularse, desencadenan la formación de proteínas tau anormales en el interior de las células, que interrumpen la comunicación neuronal y la formación de la memoria.
El psiquiatra y genetista sueco Torsten Sjogren describió por primera vez la noción de que las infecciones podrían desencadenar el Alzheimer en 1952, pero la idea cayó rápidamente en desgracia, y ha habido poco interés por parte de la industria farmacéutica. A partir de 2019, solo el 0,5 por ciento de los ensayos clínicos probaron medicamentos antivirales o antibacterianos dirigidos a una raíz microbiana para el Alzheimer.
Aun así, han surgido pruebas recientes que apoyan la idea, incluyendo estudios que han encontrado virus como el Herpes Simplex 1 en los cerebros de los pacientes con Alzheimer. Y cuando se produjo la pandemia, los investigadores descubrieron rápidamente que la enfermedad vírica causa estragos en el cerebro.
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Lo que la COVID-19 hace en el cerebro
Los estudios de autopsias de pacientes que murieron por COVID-19 grave ofrecen un amplia variedad de resultados, ya que algunos no muestran evidencia del virus en el cerebro, otros muestran pequeñas cantidades escondidas en los vasos sanguíneos del cerebro y otros muestran el virus distribuido por todo el cerebro.
Un estudio de autopsias de junio de 2021 tomó muestras del cerebro de ocho pacientes con COVID-19 grave. No mostró signos de virus en el cerebro, pero sí encontró microglía, células que actúan como parte del sistema inmunitario del cerebro, con cambios patológicos similares a los observados en los pacientes con Alzheimer.
"A finales de la primavera de 2019, mi madre con nuestro Jack Russell, Skipper", escribe St. Onge. "Ambos eran viejos y, sin embargo, su comportamiento parecía recordar su juventud, la magia del agua y un gran patio abierto para jugar".
"Nos sorprendió", dice el autor principal del estudio, Tony Wyss-Coray, neurólogo que estudia el papel del sistema inmunitario en la enfermedad de Alzheimer en la Universidad de Stanford (Estados Unidos). Cuando un individuo padece la enfermedad, su microglía puede activar genes específicos que de otro modo estarían inactivos. Los científicos han identificado patrones únicos de actividad genética asociados a ciertas enfermedades neurodegenerativas, entre ellas el Alzheimer.
Otros consideran que la influencia del virus en el cerebro es más directa.
Hay pruebas de que el virus podría entrar en el cerebro a través del bulbo olfativo, donde se analizan los olores, dice Geidy Serrano, directora del Laboratorio Civin de Neuropatología del Instituto de Investigación Banner Sun Health. Desde el bulbo olfativo, el virus podría viajar hacia la amígdala, que participa en la regulación de las emociones, y luego al hipocampo.
"Tiene sentido que, si el virus pasa por esa vía que está relacionada con la cognición y los recuerdos, acabe pareciéndose a otros tipos de demencia", afirma.
Recientemente, los científicos de los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos realizaron autopsias a 44 pacientes que habían sido infectados por COVID-19. Algunos de los pacientes murieron de la enfermedad, mientras que otros vivieron hasta siete meses después de la infección aguda. De los 11 cerebros que examinaron, 10 contenían SARS-COV-2 extendido cuando el paciente murió.
Desgraciadamente, las autopsias no pueden decirnos mucho, dice Serena Spudich, profesora de neurología de la Facultad de Medicina de Yale, también en Estados Unidos. "Los datos de las autopsias han sido muy informativos. Pero este tipo de datos tiene sus advertencias, ya que se trata de personas que sufrieron COVID grave o que murieron", dice Spudich. "Cuando están en las últimas etapas de la vida, al cuerpo y al cerebro les ocurren todo tipo de cosas terribles".
Afortunadamente, otros investigadores están empezando a obtener pistas de pacientes vivos.
Pistas de una coincidencia entre el Alzheimer y la COVID-19
En octubre de 2020, la especialista en cuidados neurocríticos Jennifer Frontera y su equipo de la Facultad de Medicina Langone Grossman de la Universidad de Nueva York publicaron un estudio que mostraba que el 13,5 por ciento de los pacientes hospitalizados con COVID-19 desarrollaban un nuevo trastorno neurológico: una encefalopatía (disfunción cognitiva desencadenada por infecciones y la respuesta inmunitaria del organismo), una convulsión o un accidente cerebrovascular.
"Mi madre no era aficionada a los caballos cuando era más joven, pero hizo todo lo posible por superar sus miedos cuando me enamoré de todo lo relacionado con los caballos a la tierna edad de cuatro años", revela St. "Se trata de un momento de tranquilidad entre dos almas, que sólo parecían ser conscientes la una de la otra durante unos instantes íntimos".
Los enfermos de COVID describen algunos síntomas cognitivos que, según los neurólogos, son muy parecidos a los de la enfermedad de Alzheimer, como desorientarse, perder cosas e incluso sufrir cambios de personalidad. "Onge, pero al perder la inhibición se dio el gusto de comer un postre que le gustaba mucho.
Algunos pacientes que están tan enfermos como para visitar la unidad de cuidados intensivos (UCI) por cualquier causa desarrollan síntomas neurológicos. Para entender mejor lo que les ocurría a los pacientes de COVID-19 en concreto, Frontera se asoció con Thomas Wisniewski, director del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer, y analizó las muestras de sangre que los pacientes habían proporcionado cuando ingresaron en el hospital.
En un estudio publicado este mes, los científicos escribieron que los pacientes de COVID-19 hospitalizados que presentaban síntomas cognitivos pero no tenían antecedentes de demencia tenían altos niveles de proteínas en la sangre que indicaban daño cerebral. Algunas de las proteínas se observan habitualmente cuando los pacientes sufren lesiones neuronales causadas por accidentes cerebrovasculares o falta de oxígeno, pero otras, como la tau-181 fosforilada (ptau), se consideran probablemente específicas de la enfermedad de Alzheimer.
Los resultados están lejos de ser definitivos. "Apenas estamos aprendiendo sobre algunos de estos biomarcadores sanguíneos y lo que podrían presagiar, así que el siguiente paso es hacer un seguimiento de los resultados", dice Frontera.
Otro investigador, Magnus Gisslen, especialista en enfermedades infecciosas de la Universidad de Gotemburgo (Suecia), publicó un estudio similar sobre los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo en 2020. Se sorprendió al saber que Frontera y su equipo vieron una ptau elevada, porque su equipo no lo hizo. "Se cree que es muy específico, mucho más específico para el Alzheimer que los otros marcadores", dice.
Desde ese primer estudio, Frontera y su equipo han estado siguiendo a los pacientes que fueron dados de alta del hospital, realizando exámenes telefónicos para evaluar su estado cognitivo. El trabajo aún no se ha publicado, pero dice que entre seis y 12 meses después de la hospitalización, alrededor de la mitad de los pacientes mostraron una mejora en las puntuaciones cognitivas. "Eso es alentador", dice.
"Mi madre jugaba con la forma y la belleza de un girasol arrancado del jardín", escribe St. Los científicos dicen que pasarán años antes de saber si las infecciones víricas contribuyen al riesgo de desarrollar Alzheimer. Pero una mejor comprensión de la lesión que la COVID-19 produce en el cerebro podría abrir la puerta al desarrollo de mejores tratamientos tanto para la COVID larga como para la demencia.
¿Qué significa todo esto?
Los científicos dicen que pasarán años, si no décadas, antes de saber si contraer COVID-19 contribuye al riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Y aunque hay un subconjunto de síntomas que se solapan entre el COVID largo y el Alzheimer, muchos difieren. El Alzheimer se desarrolla gradualmente a lo largo del tiempo, mientras que la niebla cerebral provocada por la COVID-19 aparece rápidamente. Por lo general, el Alzheimer es una enfermedad de los mayores de 65 años, mientras que el deterioro cognitivo tras la COVID-19 puede producirse incluso en niños, explica Ziyad Al-Aly, director del centro de epidemiología clínica del Veterans Affairs St. Incluso los problemas de memoria a corto plazo pueden diferir entre los pacientes de COVID-19 y los de Alzheimer.
Pero es posible que una mejor comprensión de este tipo de lesión cerebral abra la puerta al desarrollo de tratamientos únicos contra la demencia.
Por ejemplo, el neurocientífico Dervis Salih y su equipo del University College de Londres descubrieron que la forma en que las células inmunitarias innatas del cerebro responden a una acumulación de beta-amiloide es muy similar a la forma en que estas células del pulmón responden a una infección por SARS. "Hay un solapamiento significativo", afirma Salih, por lo que interrumpir este proceso podría ayudar a ambos tipos de pacientes.
Naughton subraya que, incluso si se descubre que los virus inician la enfermedad, "eso no sería el fin de todo" de la enfermedad de Alzheimer. Hay muchos otros factores -dieta y ejercicio, calidad del sueño, exposición a la contaminación atmosférica- que pueden influir en el riesgo de que una persona desarrolle demencia a medida que envejece. Podría ser que entre los millones de personas que padecen Alzheimer de inicio tardío haya una serie de causas que los científicos aún no han identificado.
Aun así, el análisis de los distintos factores de riesgo podría ayudar a los científicos a encontrar y personalizar mejores tratamientos para el Alzheimer. Un movimiento similar para caracterizar mejor los tipos de cáncer ha dado lugar a terapias mucho más eficaces.
Aunque todavía experimenta niebla cerebral de vez en cuando, Finley dice que ha mejorado con el tiempo. Siente que la niebla se ha disipado y que domina mejor su vida cotidiana, algo que generalmente no les ocurre a los pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Vuelve a sentirse más ella misma, aunque le cuesta acceder a la atención médica y pagarla, y a menudo necesita más descanso que antes. Finley, que alterna entre vivir con amigos y acampar en una tienda de campaña, ha reclutado a personas de confianza para que intervengan si su estado empeora. "Necesito que estéis atentos a estas cosas", como olvidos, desorientación y cambios de personalidad, les dijo. Si notan algo, "por favor, díganmelo".
Este artículo se publicó originalmente en inglés en nationalgeographic.com.
