Los anticuerpos monoclonales: los nuevos fármacos biológicos contra la COVID-19

Con los primeros vertebrados, hace unos 500 millones de años, aparecieron en los seres vivos los anticuerpos, un tipo de proteína que forma parte de las moléculas esenciales del sistema inmunitario. También llamados inmunoglobulinas, estos anticuerpos naturales tienen un papel primordial en nuestra supervivencia: dar la voz de alarma ante cualquier virus, bacteria, célula tumoral o infectada.  

Así, los anticuerpos producidos de forma natural por el cuerpo ayudan al sistema inmunitario a identificar los gérmenes causantes de enfermedades, como las bacterias y los virus, para que el cuerpo pueda destruirlos. De la misma manera, los anticuerpos monoclonales reconocen los organismos a los que deben atacar, pero con una gran diferencia: son proteínas del sistema inmunitario creadas en un laboratorio, es decir, artificiales.

Investigados durante años, estos anticuerpos monoclonales se han dirigido en su mayoría a tratar el cáncer, ya que están diseñados para interactuar de manera específica con nuestro cuerpo. Gracias a estas investigaciones previas, ahora sus aplicaciones se han ampliado y la lucha contra  el SARS-CoV-2, el virus causante de la COVID-19, cuenta con esta nueva arma.

Inmunoterapia pasiva

La Agencia Europea del Medicamento autorizó el pasado 28 de diciembre de 2021 el uso de algunos tipos de anticuerpos monoclonales en base a que los fármacos biológicos son una opción terapéutica para pacientes con riesgo de sufrir una infección grave por coronavirus.

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El tratamiento de la COVID-19 con anticuerpos monoclonales se basa en la inyección de moléculas de este tipo con capacidad para reconocer de manera específica a la proteína S del SARS-CoV-2 (la ‘llave’ que permite al virus entrar en las células para infectarlas) y unirse a ella con una alta afinidad. Es decir, quedarán bien enganchados.

“Es una forma de intervenir con inmunoterapia pasiva que podría ser útil para el tratamiento de pacientes inmunodeprimidos, con deficiencia del sistema inmunitario, porque se está activando la respuesta inmunitaria desde fuera al inocular una molécula como si fuera un medicamento”, explica Leonor Kremer, investigadora del CSIC en el CNB-CSIC.

Células natural killer

Estos anticuerpos no sirven para evitar contraer la COVID-19, según explica Sonia Zúñiga, investigadora en el CNB y experta en coronavirus. “No son para prevenir. No son anticuerpos que se administran para no resultar infectado. No es como una vacuna”.

Estos anticuerpos sintéticos actúan a dos niveles: en primer lugar, reconocen las partículas virales y las células infectadas para que puedan ser atacadas por el sistema inmunitario. Por otro, pueden bloquear la interacción entre el virus y la célula para impedir que entre.

Además, el funcionamiento de estos anticuerpos monoclonales permite que puedan actuar directamente contra el virus, informando al sistema inmunitario para que las células como los macrófagos, o las llamadas NK, natural killer (Asesino Natural, en inglés) entren en acción.

“Lo que los convierte en un medicamento idóneo es esa capacidad de estimular una respuesta inmunitaria celular y de generar cambios incluso a nivel inflamatorio de los anticuerpos terapéuticos, junto con su alta especificidad y baja toxicidad”, afirma Kremer.

Por tanto, este tratamiento está enfocado a las personas infectadas que presenten un alto riesgo de ser hospitalizadas, bien por obesidad, diabetes, por edad o para personas inmunodeprimidas, que no tienen la capacidad de generar sus propios anticuerpos para neutralizar el SARS-CoV-2. “En las personas que van a tener una enfermedad grave, esta progresa muy rápido, así que necesitas algo que de alguna manera les ayude rápidamente”, añade Zúñiga.

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Por tanto, según explican ambas expertas, para que el tratamiento con anticuerpos monoclonales sea útil, debe ser administrado al inicio de la infección, antes de que se desencadene una respuesta inflamatoria, la denominada tormenta de citoquinas. “Se ha comprobado que es esa inflamación descontrolada de la COVID-19, y no tanto el virus en sí, lo que provoca los casos graves e incluso mortales”, explica.

¿Cómo funciona esta terapia?

De manera natural, los anticuerpos en el cuerpo humano son policlonales, lo que supone que han sido originados por diferentes linfocitos B que han dado lugar a diferentes células que producen anticuerpos frente a diferentes moléculas. En cambio, monoclonal quiere decir que se ha podido aislar de la naturaleza una de estas células para así multiplicarla en un entorno de laboratorio y que todos los anticuerpos que se generan ahí sean idénticos. Por tanto, posteriormente pueden aislarse y emplearse como terapia.

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Uno de los grupos de investigadores que estudia este tipo de moléculas efectivas frente al SARS-CoV-2 está dirigido por Kremer, en colaboración con el grupo de Luis Enjuanes, Isabel Sola y Sonia Zúñiga. “La forma de llevarlo a cabo consistió en inmunizar ratones con la proteína S del virus, que se sabe que es la parte esencial para desencadenar la respuesta inmunitaria”.

Los ratones generaron anticuerpos policlonales diferentes, entre los que había que elegir los más protectores.  “Lo primero que hicimos fue estudiar qué ratones tenían mejor respuesta frente a la proteína S”, dice Kremer. A esos ratones se les extraen luego las células B para cultivarlas en el laboratorio y poder analizar los anticuerpos que cada una de ellas producía.

“Con las células seleccionadas se han ido realizando diferentes pruebas in vitro hasta poder elegir aquellas que producían los mejores anticuerpos. Y estos son los que además de reconocer a la proteína S, son capaces de inhibir la interacción entre esta y el receptor ACE2 de las células para que el virus no pueda penetrar. Este receptor es la ‘cerradura’ que acciona el virus SARS-CoV-2 para invadir nuestras células.

Además de esta investigación, el grupo de Enjuanes y Sola, conocido por su amplia experiencia en la investigación sobre coronavirus y en su trabajo actual en una vacuna contra la COVID-19, forma también parte del proyecto europeo Manco (Monoclonal Antibodies for Novel Coronavirus).

“Ya se había hecho antes un trabajo muy parecido y, por tanto, la viabilidad de ese proyecto nuevo estaba asegurada”, afirma Isabel Sola.

Por último, otro de los proyectos que está llevando a cabo el CSIC es el de Luis Ángel Fernández. En este caso, los llamados nanoanticuerpos se están “fabricando” en camellos. “Los camélidos, que además de camellos incluyen dromedarios, llamas o alpacas, producen anticuerpos con una única cadena de proteínas en la zona que se une a la proteína S, frente a las dos que producen los seres humanos o los ratones”, explican.

De esta forma, según explica Fernández, “la zona de reconocimiento del antígeno [la proteína S] en estos anticuerpos es de menor tamaño, lo que les permite alcanzar regiones inaccesibles de otro modo en la superficie de virus y bacterias”.

Resultados prometedores

Debido a que ambos tratamientos frenan las consecuencias más graves cuando son utilizados al principio de la infección, los anticuerpos monoclonales y compuestos antivirales contra el SARS-CoV-2 podrían confundirse. Sin embargo, los antivirales lo hacen actuando contra el virus mediante otros mecanismos.

“Actúan a otro nivel totalmente diferente. Creo que son aproximaciones complementarias y que deben ser utilizadas según sea lo más conveniente para el paciente en un momento dado”, afirma Leonor Kremer.

Una característica distintiva de los anticuerpos monoclonales es que también pueden emplearse como medida preventiva en individuos altamente expuestos al virus, dado que permanecen varias semanas en el organismo. La ventaja de los antivirales, en cambio, es que son mucho más baratos y pueden ser administrados de manera oral.

En la lucha de la ciencia española contra la transmisión del coronavirus, los anticuerpos monoclonales podrían convertirse por tanto una nueva herramienta muy prometedora para hacer frente a la COVID-19, pero también a otras enfermedades autoinmunes, como la psoriasis y la artritis psoriásica.