Verdades y mentiras de los tratamientos y medicamentos para curar la COVID-19

El origen del narsoplimab, uno de los posibles primeros fármacos que podría servir para curar la COVID-19 (o aliviar sus síntomas) son interesantes y se remontan a Italia. Al inicio de la expansión de la pandemia por Europa, las autopsias revelaron cómo la COVID-19 había devastado los cuerpos de las primeras personas que sucumbieron al virus en Bérgamo: provocó una inflamación que dañó sus células endoteliales vasculares -las células que recubren la pared interna de los vasos sanguíneos-, causando coágulos de sangre que bloquearon las venas y arterias de sus cuerpos y desencadenando un fallo multiorgánico.

Los hallazgos hicieron que a Alessandro Rambaldi se le ocurriera una idea. Como jefe del departamento de oncología y hematología del Hospital Papa Giovanni XXIII de Bérgamo, Rambaldi había estado estudiando un anticuerpo monoclonal, una proteína fabricada en el laboratorio, como posible tratamiento de los vasos sanguíneos dañados que puede ser una complicación mortal que se produce después de que los pacientes reciban trasplantes de médula ósea. Pero cuando los pacientes de COVID-19 se acumularon en los hospitales italianos en los primeros meses de la pandemia, Rambaldi, como muchos otros médicos, optó por centrarse en ayudar en la primera línea y aparcar momentáneamente sus investigaciones en pos de un medicamento para curar la COVID-19.

Cuando Rambaldi revisó las autopsias, vio que los coágulos de sangre de los pacientes de COVID-19 se parecían mucho a los de sus pacientes de trasplante de médula ósea. Los cuerpos de ambos tipos de pacientes estaban llenos de inflamaciones; las membranas pulmonares de los pacientes con COVID-19 eran gruesas y estaban hinchadas, y el oxígeno ya no podía llegar a su sangre, dice Rambaldi. El anticuerpo monoclonal que estaba probando en los pacientes trasplantados se utilizaba para frenar la respuesta inflamatoria del organismo, la defensa natural del cuerpo contra la infección que, cuando es demasiado intensa, puede conducir a la muerte.

Y pensó: ¿Y si ese mismo anticuerpo monoclonal, el narsoplimab, pudiera tratar y curar a los pacientes con COVID-19?

A finales de marzo de 2020, Rambaldi había tratado a seis pacientes con COVID-19 (tan enfermos que necesitaban un ventilador o intubación) con narsoplimab.

Los seis se recuperaron.

El narsoplimab es uno de los cientos de posibles tratamientos contra la COVID-19 que se están evaluando en todo el mundo. Según los expertos, estos tratamientos (incluida la píldora antiviral de Merck, el molnupiravir, que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. autorizó el 30 de noviembre, y otra similar de Pfizer que se espera que la agencia revise en breve), en combinación con vacunas muy eficaces, podrían ser un componente clave en la lucha contra el coronavirus. Esto es especialmente cierto ya que las variantes, como la actual Ómicron (que ya es la cepa dominante en muchos países) se propagan rápidamente mientras miles de millones siguen sin vacunarse en todo el mundo.

Entre esos posibles tratamientos que se están llevando a cabo, este mes de abril Frontiers in Immunology publica un nuevo estudio de un equipo de científicos españoles del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, que ha logrado producir anticuerpos eficaces basados en el sistema inmunitario de los dromedarios, que tienen potencial terapéutico en pacientes inmunodeficientes o no protegidos por las vacunas. 

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Los investigadores afirman que la producción ya puede escalarse para su aplicación clínica y que tienen un gran potencial para la detección del virus, por lo que pueden ser de gran utilidad para fabricar test de antígenos. 

“Los camélidos (dromedarios, llamas, alpacas, etc.) producen un tipo de anticuerpos capaces de reconocer al antígeno con una sola cadena de proteína, en lugar de dos como en el resto de especies animales. Así, la zona de reconocimiento del antígeno en estos anticuerpos es de menor tamaño, y pueden alcanzar regiones en la superficie de virus y bacterias inaccesibles de otro modo”, explica Luis Ángel Fernández, que dirige el grupo de ingeniería bacteriana del Centro Nacional de Biotecnología.

“En el laboratorio aislamos la zona de unión de estos anticuerpos, fragmentos de pequeño tamaño conocidos como nanoanticuerpos con gran capacidad de bloquear a virus y bacterias. Al tener secuencias muy similares a las de los anticuerpos humanos, pueden utilizarse directamente en terapia sin generar rechazo”, señala Fernández.

Estos tratamientos no sólo son necesarios para los no vacunados que contraen la COVID-19. Son herramientas que salvan la vida de quienes no pueden generar una respuesta sólida de anticuerpos a las vacunas (como los inmunocomprometidos y los ancianos), de quienes tienen una inmunidad menguante y de quienes padecen infecciones de última hora. Sólo en Estados Unidos, alrededor del 25% de la población susceptible de ser vacunada no ha recibido la inyección de COVID-19. Los científicos aún están determinando la eficacia de la vacunación contra la Ómicron.

No se puede subestimar la importancia de las vacunas contra la COVID-19: "Siempre es mejor prevenir una enfermedad que intentar tratarla", afirma Thomas Russo, jefe de la división de enfermedades infecciosas de la Facultad de Medicina y Ciencias Biomédicas Jacobs de la Universidad de Búfalo (Estados Unidos).

(Cómo funcionan los antivirales que podrían frenar la pandemia)

Ilhem Messaoudi, inmunólogo y director del departamento de microbiología, inmunología y genética molecular de la Universidad de Kentucky, añade: "La primera herramienta que se elige es una vacuna. Y luego, si se necesitan otras cosas, queremos tener una caja de herramientas completa" de terapias para tratar los peores casos de COVID-19.

La historia del narsoplimab

Narsoplimab, el anticuerpo monoclonal que se probó por primera vez en pacientes gravemente enfermos de COVID-19 en Italia, forma parte ahora del ensayo I-SPY Covid-19, un ensayo clínico de fase dos que evalúa no sólo narsoplimab sino también remdesivir, pulmozyme, IC14, celecoxib famotidina, acetato de aviptadil y ciclosporina.

En el Reino Unido, la Universidad de Cambridge también está investigando el potencial del narsoplimab como tratamiento para la COVID-19, afirma Gregory Demopulos, director general de Omeros, la empresa biofarmacéutica que está detrás del narsoplimab.

"Nuestro objetivo no era desarrollar [narsoplimab] para la COVID-19", afirma. Pero los resultados del uso compasivo de Rambaldi mostraron su potencial imprevisto para tratar la COVID-19.

Cuando Rambaldi solicitó al comité de ética de su hospital permiso para administrar narsoplimab en régimen de uso compasivo para tratar a los pacientes más enfermos de COVID-19, lo hizo "con la esperanza de minimizar sus síntomas, la progresión de la enfermedad y la tasa de mortalidad", dice Rambaldi. 

"Los pacientes estaban muy enfermos", dice, "y sabían que no había tratamientos para la COVID-19 disponibles. Pedían algo para probar, [así que] les hablé de esta posibilidad, que tenía un fundamento científico pero no datos clínicos. Hablamos de nuestra gran incertidumbre con los pacientes".

Rambaldi recuerda a un paciente de COVID-19 que sufría una embolia pulmonar masiva (coágulo de sangre), una grave insuficiencia respiratoria y una grave falta de aire que hacía que el paciente estuviera "muy ansioso con una percepción de muerte inminente", dice. "Teníamos la opinión precisa de que íbamos a perder a este paciente en pocas horas". En cambio, Rambaldi trató al paciente con narsoplimab. El paciente fue el tercero en recibir el anticuerpo monoclonal, y sobrevivió.

El narsoplimab actúa inhibiendo una enzima, la MASP2, que desencadena la inflamación en el organismo. Esto bloquea la reacción inflamatoria inducida por el SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19, impidiendo la formación de coágulos sanguíneos, explica Rambaldi.

El fármaco fue bien tolerado, sin reacciones adversas, afirma Rambaldi, y los seis pacientes acabaron recuperándose y sobreviviendo. Posteriormente, Rambaldi probó el narsoplimab en otros 10 pacientes: ocho se recuperaron y dos murieron. Espera que los datos detallados del estudio se publiquen pronto.

(Estos tratamientos prometedores contra el coronavirus salvan vidas)

Omeros prevé iniciar su propio ensayo clínico de narsoplimab, pero la fabricación ha sido un obstáculo: crear anticuerpos monoclonales lleva mucho tiempo, dice Demopulos, y hay menos oportunidades de trabajar con los fabricantes, que están consumidos con la producción de la vacuna COVID-19.

Los gobiernos "se han centrado en las vacunas, y eso es apropiado", dice Demopulos. "Donde creo que hemos fallado es en que nos hemos centrado casi exclusivamente en las vacunas. Y ahora estamos viendo las deficiencias de ese enfoque: que las mutaciones pueden hacer que las vacunas sean menos eficaces".

¿Qué hace que un tratamiento contra la COVID-19 sea eficaz?

El entusiasmo inicial por un posible tratamiento puede decaer rápidamente a medida que se abre camino a través de las numerosas etapas de la investigación. Un tratamiento eficaz tiene que superar muchos obstáculos, a través de múltiples pruebas de laboratorio y ensayos en animales y humanos. Debe ser bien absorbido y tolerado, no ser tóxico y dirigirse al lugar de la infección, dice Russo.

Un tratamiento eficaz también debe ser seguro de usar, fácil de producir, transportar y dispensar. Debe ser asequible, incluso para los no asegurados  (una cuestión importante en países sin una sanidad pública universal como Estados Unidos), y debe ser eficaz en lugares con una asistencia sanitaria limitada.

"Hay que darse cuenta de que a menudo las cosas pueden parecer buenas en estas primeras etapas", explica Russo, "y luego pueden fracasar en la última vuelta".

Para acelerar el desarrollo y superar los obstáculos, como la seguridad, muchos científicos recurrieron a los fármacos existentes al inicio de la pandemia, aquellos que ya están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, autoridad estadounidense responsable de la regulación de los medicamentos) para tratar otras dolencias. Las posibles terapias para la COVID-19 que identificaron pueden organizarse en dos grandes categorías: antivirales e inmunomoduladores. Los antivirales impiden que el virus se replique. Los moduladores inmunitarios mejoran o ajustan la respuesta inmunitaria a la infección, pero no se dirigen al propio virus.

Los antivirales más recientes (incluidos los de Merck y Pfizer) han recibido mucha atención, y con razón. Sólo hay un antiviral totalmente aprobado en EE.UU. para tratar el COVID-19, el remdesivir, el cual sólo puede administrarse mediante inyección en un hospital. Pero la última remesa de posibles candidatos a antivirales puede tomarse por vía oral. Y las píldoras son, por supuesto, más fáciles de enviar y administrar.

Un puñado de tratamientos antivirales e inmunomoduladores han recibido la autorización de uso de emergencia por parte de la FDA. Pero otros cientos de opciones siguen en diversas fases de investigación, y algunos, como el narsoplimab, están fuera del ciclo de noticias.

Si un tratamiento no ha sido ampliamente reconocido en los medios de comunicación, "probablemente sea porque no tiene datos de alta calidad que demuestren que deberíamos utilizarlo en humanos", advierte Russo.

Reimaginar la administración del medicamento de la COVID-19

Los antivirales y los inmunomoduladores suelen administrarse mediante infusión, un proceso que (entre el tratamiento y la observación) puede durar horas. "Además, hay personas que no quieren recibir una inyección porque les dan miedo las agujas", dice Sam Lai, profesor de farmacoingeniería y farmacia molecular en la Facultad de Farmacia Eshelman de la UNC, en Carolina del Norte (Estados Unidos) y fundador de Inhalon Biopharma, una empresa farmacéutica nueva centrada en el tratamiento de las infecciones respiratorias agudas.

Lai está desarrollando una versión de un anticuerpo monoclonal, el regdanvimab, que puede inhalarse.

El anticuerpo regdanvimab se adhiere a la proteína de espiga del virus (la parte del virus que le permite infectar las células humanas) reduciendo su capacidad de infectar y multiplicarse. Los resultados publicados en junio de un ensayo de fase tres mostraron que el regdanvimab redujo el riesgo de hospitalización o muerte en un 72% para los pacientes de alto riesgo y en un 70% para todos los pacientes.

Lai, a través de Inhalon Biopharma, está utilizando un nebulizador de malla vibratoria aprobado que dispensa fármacos proteicos para distribuir la versión en aerosol de regdanvimab. "Sabemos que el concepto de poder inhalar un tratamiento basado en proteínas -que es lo que son los anticuerpos- no es una fantasía científica", dice Lai. "Es fácilmente realizable".

El reto consistirá en reformular el regdanvimab para que se mantenga estable a través del nebulizador, permitiendo al paciente "inhalar un fármaco eficaz", afirma Lai.

En octubre se administró al primer paciente la versión nebulizada de regdanvimab, IN-006.

El uso de un nebulizador conlleva una curva de aprendizaje, advierte Russo, y los pacientes con síntomas típicos de la COVID-19, como la falta de aliento, pueden tener problemas para utilizarlo. Pero el sistema de administración podría ser más práctico para los pacientes que desconfían del tratamiento o no pueden acudir a un hospital, añade.

Moduladores inmunitarios como posibles medicamentos de la COVID-19 

El infliximab es un modulador inmunitario que impide que los niveles de una sustancia llamada factor de necrosis tumoral alfa aumenten y desencadenen la inflamación.

Los moduladores inmunitarios, incluido el infliximab, se han utilizado para controlar enfermedades autoinmunes como la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide. Algunos científicos esperan que el infliximab pueda ayudar a los pacientes de COVID-19 que experimentan una respuesta inflamatoria extrema, que puede provocar un síndrome de dificultad respiratoria aguda y un fallo orgánico múltiple.

En agosto, la Organización Mundial de la Salud anunció una nueva fase de su ensayo Solidarity PLUS, un esfuerzo mundial para probar tratamientos prometedores contra la COVID-19. En la lista hay tres fármacos: el artesunato, que se usa para la malaria grave; el imatinib, que se usa para ciertos cánceres; y el infliximab.

Según Tarik Jašarević, portavoz de la OMS, un grupo independiente de expertos redujo los cientos de posibles tratamientos a estos tres porque "se consideró que tenían el mayor" potencial para salvar vidas. El primer paciente entró en el ensayo el 6 de agosto, dice.

Por otro lado, el ensayo ACTIV-1, que es un ensayo aleatorio y doble ciego en fase tres, también incluye infliximab. (Un ensayo clínico doble ciego es aquel en el que ni los investigadores ni los participantes saben qué tratamiento está recibiendo el paciente).

El infliximab está destinado a los pacientes adultos más enfermos de COVID-19, es decir, los que ya han sido hospitalizados y necesitan oxígeno suplementario o tienen indicios de neumonía en una radiografía, dice Brian Smith, profesor de pediatría Samuel L. Katz de la Universidad de Duke y director del Instituto de Investigación Clínica de Duke, que supervisa los centros estadounidenses del ensayo ACTIV-1.

Otro modulador inmunitario, el tocilizumab -un fármaco reutilizado para el tratamiento de la artritis-, también se administra para frenar la inflamación en los pacientes del ensayo COVID-19. En junio, la FDA autorizó el uso de emergencia de este fármaco en EE.UU. tras demostrar que mejoraba los resultados de los pacientes que también habían recibido corticosteroides.

El impacto del tocilizumab en la COVID-19 sigue siendo objeto de estudio, dice Iván Rosas, profesor y jefe de sección de medicina pulmonar, de cuidados críticos y del sueño del Baylor College of Medicine (Houston; Estados Unidos), que dirigió un estudio sobre el modulador inmunitario que demostró que su uso no daba lugar a un estado clínico significativamente mejor ni a una mortalidad menor que la del placebo. (El estudio de Smith fue anterior a los que incluían a pacientes que habían sido tratados con corticosteroides, que parecen ser la clave del éxito inicial de tocilizumab). Rosas dice que confía en que el tocilizumab será aprobado en su totalidad.

Pero el tocilizumab, al igual que otros posibles tratamientos contra la COVID-19, se enfrentará a un reto en futuras evaluaciones: A medida que aumenta el número de personas vacunadas, disminuye el número de enfermos a evaluar.

"Nos hemos enfrentado al reto de reclutar para estos estudios", dice Rosas, "porque el número de pacientes de COVID-19 ha disminuido significativamente. Nos alegramos de ver que la vacunación puede prevenir la COVID-19 grave en la mayoría de los casos. Pero hacer ensayos clínicos va a ser mucho más complicado".

Venga lo que venga, Rosas dice que ya se han aprendido importantes lecciones de las pruebas de los posibles tratamientos contra el COVID-19.

"Una de las cosas que hemos aprendido es que los pacientes que han desarrollado una insuficiencia respiratoria grave por [cualquier] virus pueden ser tratados con estos medicamentos", dice Rosas. "Habrá futuras pandemias; al menos, esto es lo que desgraciadamente predice el pronóstico. Creo que hemos aprendido cómo los tratamientos que inhiben la replicación viral y la inflamación sistémica pueden responder a estas infecciones. Podremos aplicar [estas lecciones] cuando tengamos una futura pandemia."