Estamos cada vez más cerca de la terapia (y vacuna) del nairovirus
Al igual que el SARS-CoV-2, que infecta a los humanos a través de su proteína de espiga que cambia de forma, la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo tiene una molécula que cambia su estructura antes de infectar las células humanas.
Micrografía electrónica de barrido de los virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo (verde) que emergen de la superficie de las células epiteliales infectadas recogidas de un paciente.
Antes de que la pandemia de COVID-19 se apoderara del mundo, un virus mortal ya se estaba extendiendo por Asia, Oriente Medio y partes de Europa. Conocido como nairovirus, la amenaza microbiana causa la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, una enfermedad caracterizada por fiebre, dolores musculares, náuseas y hemorragias bajo la piel. El virus mata hasta el 40% de las personas que infecta (la COVID-19 mata a menos del 2% de los pancientes).
Los brotes son esporádicos y el número de casos varía según la región, pero los datos sugieren que están aumentando constantemente. En Afganistán, solo hubo cuatro casos confirmados en 2007; en 2018, el país informó de 483 casos. Y aunque la Organización Mundial de la Salud identificó en 2018 la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo como una de sus principales prioridades de investigación y desarrollo, todavía no hay ninguna terapia para combatirla.
Ahora, un consorcio de investigadores que estudia la estructura microscópica del virus ofrece la esperanza de que la terapia (y posiblemente una vacuna) podría estar en el horizonte.
La ciencia que trata de comprender el aspecto de un agente infeccioso a escala atómica se denomina virología estructural. Se trata de un campo que ha crecido exponencialmente en las últimas décadas, lo que ha dado lugar a un aumento de las vacunas que se diseñan basándose en la estructura del patógeno que intentan frustrar. La virología estructural dio lugar a las vacunas de ARNm aprobadas para luchar contra la COVID-19. Y puede incluso conducir a la primera vacuna exitosa contra el VIH, que ha eludido a los científicos durante décadas.
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"La virología estructural es una herramienta importante" para ayudar a los científicos a entender cómo provocar la respuesta de anticuerpos más fuerte contra un patógeno y crear las mejores vacunas, dice Jason McLellan de la Universidad de Texas en Austin (Estados Unidos). Su laboratorio resolvió la estructura de la proteína de la espiga del SARS-CoV-2, que es fundamental para infectar las células humanas y es la base de las dos vacunas de ARNm.
"No va a conducir a todas las vacunas", añade. "Pero, ¿creo que se va a utilizar en el desarrollo de muchas, si no la mayoría, de ellas en el futuro? Sí, sin duda".
La virología estructural, explicada
La virología estructural se esfuerza por comprender los mecanismos básicos que explican cómo un virus infecta e invade las células. Para ello, "necesitamos saber cómo está construido el virus", dice Madhumati Sevvana, virólogo estructural de la Universidad de Purdue en Indiana (Estados Unidos).
Sevvana compara la virología estructural con la mecánica del automóvil: para trabajar en un vehículo, dice, hay que entender cada parte de la máquina y cómo interactúan entre sí. "Eso es lo que intentamos entender resolviendo la estructura del virus y sus componentes", dice. Los investigadores pueden entonces reconstruir cómo las proteínas del virus entran en las células humanas y se replican, causando la infección.
Las vacunas desarrolladas mediante virología estructural (llamadas vacunas basadas en la estructura) utilizan la parte más infecciosa del virus para ayudar al organismo a producir la respuesta de anticuerpos más potente. La virología estructural ayudó a revelar que las proteínas de espiga de los coronavirus (incluidos el MERS, el SARS y el SARS-CoV-2) eran clave para entrar en las células humanas. Al resolver su estructura, los investigadores pudieron modificar la proteína de forma que las vacunas de ARNm resultantes fueran muy eficaces.
Los investigadores utilizan diversas herramientas para observar de cerca los virus y las proteínas, pero hay dos especialmente importantes: la cristalografía de rayos X y la criomicroscopía electrónica (también conocida como crio-ME). Las recientes mejoras de estas tecnologías han permitido una explosión en el diseño de vacunas basadas en su estructura, hasta el punto de que "creo que veremos muchas más vacunas desarrolladas con esta tecnología", dice Sevvana.
La cristalografía de rayos X funciona primero cristalizando las proteínas, sumergiéndolas en una solución hasta que se cristalizan, como si fueran caramelos. A continuación, los científicos colocan los cristales en la trayectoria de un haz de rayos X. Cuando las ondas de luz del haz chocan con el cristal, se curvan y se dispersan en un patrón específico basado en la disposición atómica de la proteína, dando lugar a algo que parece una colección de puntos negros sobre un fondo blanco, dice McLellan. En los laboratorios modernos, los ordenadores utilizan estas manchas como guía de la estructura del cristal y generan una imagen tridimensional.
Pero no todos los virus y proteínas se cristalizan bien, y ahí es donde entra en juego la crio-ME. Esta técnica permite a los científicos capturar imágenes congelando las proteínas en una fina capa de hielo y golpeándolas después con un haz de electrones que genera una imagen bidimensional. Se toman cientos de miles de estas proyecciones desde distintos ángulos y un software las combina para construir un modelo tridimensional.
Durante muchos años, la crio-ME no podía producir una resolución a nivel atómico, dice Andrew Ward, biólogo estructural del Instituto de Investigación Scripps. Pero una nueva generación de cámaras que salió al mercado en 2010 revolucionó el campo porque permitía una mejor resolución y la capacidad de tomar rápidamente múltiples fotos, como las cámaras de los iPhone actuales.
Desde entonces, la cristalografía de rayos X y la crio-ME se han utilizado para resolver las estructuras de importantes proteínas de virus como el VIH, el Zika, el Ébola, la gripe y, ahora, el nairovirus que causa la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo.
El caso de la proteína transformante
Al igual que el SARS-CoV-2, que infecta a los humanos a través de su proteína de espiga que cambia de forma, la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo tiene una molécula que cambia su estructura antes de infectar las células humanas. Denominada glicoproteína de superficie, la estructura de esta molécula pasa de una configuración similar a una varilla a una forma triangular para iniciar la infección.
Los científicos creen que una vacuna exitosa se dirigiría a la forma inicial de la proteína en forma de barra, deteniendo el virus antes de que se transforme en su estado más infeccioso. Pero para atacar algo con el nivel de precisión necesario, primero hay que saber exactamente cómo es a escala atómica.
El laboratorio de McLellan forma parte del consorcio de investigación Prometheus, formado por siete organismos de todo el mundo. Su equipo empezó por aislar proteínas de los anticuerpos de pacientes que se habían recuperado de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo. Luego utilizaron la cristalografía de rayos X para determinar la forma preinfecciosa de las proteínas, reconstruyendo ese primer mapa 3D a escala atómica de la proteína.
Al mismo tiempo, un equipo del laboratorio del argentino Félix Rey en el Instituto Pasteur de París determinó la forma infecciosa de la proteína, formando una imagen completa del antes y el después de la proteína objetivo.
"Cada vez que ves una estructura por primera vez, es una sensación increíble", dice McLellan. "Eres la primera persona en la historia del mundo que ve cómo es realmente esta proteína".
Determinar las formas del "antes y el después" de la proteína permitió a los investigadores localizar cuándo y dónde se unen los anticuerpos al virus y descubrir cómo, exactamente, son tan eficaces: un anticuerpo impide que la proteína se transforme, mientras que el otro impide que penetre en una célula humana. Esta mayor comprensión ayudará a los investigadores a construir mejores terapias y vacunas, afirma McLellan.
El futuro de las vacunas basadas en estructuras
Aunque la virología estructural y el diseño de vacunas basadas en estructuras ofrecen esperanzas para algunos de los virus más difíciles, no son apropiados para el tratamiento de todos los patógenos. Por un lado, la virología estructural se centra en la respuesta de los anticuerpos del organismo, pero algunos virus y parásitos se ven más afectados por las células T, otro elemento clave del sistema inmunitario, afirma Sevvana.
Para otros virus, dice McLellan, puede ser difícil encontrar anticuerpos potentes en los supervivientes humanos porque los virus son repentinos y agudos, y puede que no haya suficientes supervivientes de los que extraer sangre.
Esa es una de las razones por las que McLellan aboga por la preparación de prototipos de patógenos, o por la preparación para futuros patógenos, incluso los no descubiertos.
"Cuando aparece un nuevo patógeno, no hay tiempo, al menos al principio, para dar todos estos pasos" necesarios para crear una terapia mediante virología estructural. En su lugar, dice, los investigadores pueden empezar por dirigirse a una familia de virus.
"Puede que no sepamos qué hantavirus específico podría causar una epidemia en el futuro, pero podemos suponer que tal vez o la mayoría de los hantavirus serán similares", dice. "Y así, si hacemos un diseño de vacunas basado en la estructura para uno o dos miembros prototípicos, entonces cuando surja el nuevo, podremos trasladar todo ese conocimiento".
Este artículo se publicó originalmente en inglés en nationalgeographic.com.
