Así funciona el trasplante revolucionario que podría salvar órganos muertos

Quien hoy viera a Avery, de seis años, en su clase de baile, nunca podría haber imaginado que la joven casi muere por culpa de un defecto cardíaco. Poco después de nacer, Avery fue sometida a su primera operación a corazón abierto y, por desgracia, la intervención dejó dañada gran parte de su corazón. Tras dos meses en el hospital, a pesar de que se consideró que estaba lo suficientemente sana como para volver a casa, su madre, Jess Blias, regresó al hospital a toda prisa unas semanas después porque la niña se había "puesto azul". Su corazón sólo bombeaba a la mitad de su capacidad, y necesitaba otra operación.

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Los médicos empezaron a prepararla para un trasplante de corazón, pero se dieron cuenta de que durante los breves momentos en que la desconectaron de la ECMO (la máquina que le bombeaba sangre) para limpiar los tubos, su corazón funcionaba un poco mejor de lo esperado, lo que sugería que el órgano podría ser salvable. Fue entonces cuando Sitaram Emani, cirujano cardiovascular y jefe de departamento del Hospital Infantil de Boston (Estados Unidos), se acercó a Blias y le ofreció realizar un procedimiento experimental para salvar la vida de su hija: un trasplante mitocondrial.

Este procedimiento consiste en recoger las mitocondrias de un paciente (estructuras ovaladas diminutas que proporcionan energía a las células para funcionar) e inyectarlas en el tejido dañado. Si funciona como se espera, las mitocondrias sanas son absorbidas por las células dañadas y las ayudan a sanar desde dentro. Sin otras opciones para el bebé Avery, "fue una especie de Ave María", dice Blias. Sorprendentemente, funcionó. El corazón de Avery empezó a bombear con más fuerza cada día, y pudo volver a casa. Ha sido sometida a un total de seis operaciones de corazón en otros tantos años y sigue necesitando un tratamiento cardiológico regular, pero nadie podría sospechar, al verla hoy, que algo no funciona del todo bien en su corazón.

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Ahora los científicos apuestan por aplicar la técnica de forma generalizada, de manera que una infusión de mitocondrias sea capaz de poner en marcha los procesos celulares necesarios para curar corazones y cerebros dañados, e incluso otros órganos, de un modo inédito hasta hoy en cuanto a tratamientos farmacológicos. Hasta ahora, los resultados de los ensayos en animales (y de algunas pruebas en humanos como en el caso de Avery) han sido prometedores. En los últimos años han surgido nuevas empresas de biotecnología que sacan partido del poder de las mitocondrias en aplicaciones que van desde la curación de heridas hasta el antienvejecimiento.

Todavía queda mucho por aprender, y en este momento hay poca financiación gubernamental para este tipo de investigación en los Estados Unidos, pionero en este campo. El equipo de Boston, por ejemplo, depende en gran medida de las donaciones filantrópicas. Michael Levitt, profesor asociado de cirugía neurológica en la Universidad de Washington, trabaja en el trasplante de mitocondrias en el cerebro de pacientes que han sufrido un ictus, y afirma que su equipo no tiene "ningún tipo de financiación externa". "Todo esto es sangre, sudor y lágrimas", comenta.

Aun así, los científicos que siguen este camino tienen la esperanza de que los trasplantes de mitocondrias cambien las reglas del juego en el tratamiento de una serie de afecciones, desde las heridas hasta los accidentes cerebrovasculares y los ataques cardíacos. "Somos muy optimistas sobre lo que esto podría significar", dice Melanie Walker, profesora clínica de cirugía neurológica en la Universidad de Washington y colega de Levitt.

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El caos mitocondrial

Las mitocondrias suelen describirse como "las centrales eléctricas de la célula" porque fabrican una molécula conocida como trifosfato de adenosina, o ATP. Esta molécula almacena la energía de los alimentos que se ingieren y la utiliza para alimentar las actividades de diferentes partes de las células.

Los científicos saben desde hace tiempo que las mitocondrias defectuosas pueden provocar un caos biológico. "La disfunción mitocondrial es un motor universal de la enfermedad", afirma Keshav Singh, investigador de las mitocondrias en la Universidad de Alabama en Birmingham (Estados Unidos) y fundador de la Sociedad de Investigación y Medicina de las Mitocondrias en Estados Unidos e India. Tanto si el daño tisular está causado por una enfermedad como por un viaje espacial, las mitocondrias defectuosas suelen estar implicadas.

El interés de Singh por las mitocondrias comenzó a principios de la década de los 2000, cuando se topó con un artículo publicado en 1982 en el que se hablaba de un interesante experimento. Los autores habían recogido mitocondrias de células resistentes a los antibióticos y las habían transferido a células normales de mamíferos que seguían siendo susceptibles a los fármacos. Las células vulnerables absorbieron las mitocondrias de las células resistentes y se volvieron resistentes.

La conclusión de Singh: si estas centrales pueden transferirse de una célula a otra y conservar su función, quizá puedan utilizarse para curar tejidos con mitocondrias disfuncionales.

Singh y su equipo comenzaron desarrollando ratones modificados genéticamente cuyas células producían menos mitocondrias. En 2018, publicaron un estudio que mostraba que estos ratones tenían signos visibles de envejecimiento prematuro, como piel arrugada y pérdida de cabello. Cuando los científicos reactivaron el gen para aumentar el número de mitocondrias, los ratones volvieron a tener pelo y piel tersa. Ese trabajo demostró claramente la capacidad de la reposición de las mitocondrias disminuidas para restaurar la función de los tejidos en un animal vivo.

Una asociación conveniente y un último recurso

Una de las aplicaciones potenciales más emocionantes es el uso de mitocondrias para reparar corazones rotos.

Los médicos tienen opciones limitadas para reparar el daño tisular tras una isquemia, es decir, un bloqueo del flujo sanguíneo a un órgano. Hace unos 13 años, James McCully, que estudia las mitocondrias y la cirugía cardíaca en el Hospital Infantil de Boston, observó que, tras una isquemia, ningún fármaco podía salvar las mitocondrias que funcionaban mal en el tejido cardíaco dañado.

"Desarrollamos agentes cardioprotectores, pero lo que descubríamos siempre era que las mitocondrias estaban dañadas hiciéramos lo que hiciéramos", dice. Las mitocondrias dañadas pueden hincharse o tener fugas, privando a la célula de energía y nutrientes o enviando señales que desencadenan la apoptosis (muerte celular programada). En su investigación, McCully vio cómo las mitocondrias cardíacas se habían encogido y habían pasado de ser negras a translúcidas. Además, el corazón se mostraba incapaz de latir con eficacia.

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"Había pensado que quizá había otra opción", dice. McCully desarrolló un procedimiento de 30 minutos para aislar mitocondrias sanas y luego las trasplantó a los tejidos dañados en placas de Petri y, finalmente, en ratones y cerdos vivos.

Mientras McCully trabajaba en su laboratorio, Emani estaba operando a recién nacidos con defectos cardíacos. Cuando se enteró del trabajo de McCully, quiso colaborar. Las operaciones que Emani realiza para reparar una arteria coronaria son extremadamente arriesgadas, ya que existe la posibilidad de cortar el flujo sanguíneo al corazón del bebé. Si eso ocurre, el tejido empieza a morir. La única solución era que Emani pusiera al bebé en oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), una máquina que bombea sangre oxigenada a través del cuerpo del bebé. Luego, lo único que se podía hacer era esperar que el tejido cardíaco se curara por sí solo. Muchas veces, no lo hacía.

Emani reclutó a McCully para encontrar una forma mejor de tratar a los bebés con ECMO. "Fue bastante controvertido, arriesgado, valiente, insensato; llámalo como quieras", dice Emani. "Pero no teníamos otra opción. Sabíamos que estos pacientes morirían sin ninguna ayuda adicional".

Con el tórax abierto y el corazón expuesto, el paciente se tumbaba en la mesa, todavía conectado a la máquina de ECMO, mientras McCully tomaba una pequeña muestra de tejido del músculo abdominal del bebé. Rápidamente recogía las mitocondrias de las células musculares en una mesa de laboratorio del quirófano. A continuación, Emani infundía unos mil millones de esas mitocondrias en el corazón del paciente a través de la arteria coronaria o mediante una inyección directa cerca de la región dañada.

El primer paciente del equipo en 2015 no sobrevivió; los científicos creen que llegaron demasiado tarde. El tiempo es esencial en este caso, porque aunque la infusión puede ayudar a rescatar las células que luchan con las mitocondrias dañadas, no puede resucitar las células muertas. De los siguientes 11 pacientes, uno de los cuales era Avery, ocho sobrevivieron. El New York Times difundió el logro en 2018.

Desde entonces, solo han realizado el procedimiento en tres bebés más, en parte porque las técnicas quirúrgicas han mejorado "por lo que no estamos viendo esta complicación o problema con tanta frecuencia", dice Emani. Pero gracias a su éxito inicial, los investigadores están trabajando con otros hospitales para reclutar pacientes pediátricos para un ensayo clínico.

Jason Bazil, que estudia la lesión mitocondrial en la isquemia en la Universidad Estatal de Michigan, leyó la historia de 2018 y dice que sintió escepticismo al principio. "Pensé que tal vez la capacidad regenerativa de los niños pequeños era la razón principal de la recuperación", dice, en lugar de la infusión de mitocondrias. Pero a medida que profundizaba en los experimentos con animales de McCully, se fue convenciendo de que las mitocondrias eran la clave.

En los Institutos Feinstein de Investigación Médica de Nueva York, Lance Becker y Kei Hayashida creen que un procedimiento de trasplante de mitocondrias como el que tuvo Avery podría mejorar la recuperación de cientos de miles de personas que sufren paradas cardíacas cada año.

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El objetivo de Becker es rescatar a las personas que se encuentran al borde de la muerte. Quizá sea más conocido por ser pionero en las técnicas de hipotermia terapéutica, que consiste en enfriar el cuerpo de una persona que sufre una parada cardíaca para ralentizar el daño tisular. Ahora espera que los trasplantes de mitocondrias puedan tener un impacto transformador similar en la medicina de reanimación.

Tras inducir una parada cardíaca y realizar la reanimación cardiopulmonar en 33 ratas, Hayashida utilizó la técnica de McCully para inyectar unos mil millones de mitocondrias en las venas de las piernas de cada una de ellas. Comprobó que el 90 por ciento de los roedores sobrevivieron a la parada cardíaca, frente a sólo el 40 por ciento de un grupo de control que no recibió las mitocondrias. Los resultados aún no se han publicado.

Pero Hayashida se dio cuenta de algo más durante los experimentos: las mitocondrias podrían haber hecho algo más que curar el corazón de los animales. Cuando el corazón se detiene, los pacientes también pueden sufrir daños cerebrales al disminuir el flujo sanguíneo a la cabeza. Utilizando tintes especiales, el equipo ha rastreado en el cerebro algunas de las mitocondrias trasplantadas a las ratas, que aparecen como puntos rojos brillantes. Fue "muy sorprendente", dice Hayashida, que algunas de las mitocondrias que había inyectado en la arteria femoral llegaran al cerebro, lo que sugiere que las inyecciones podrían ayudar a curar tanto el cerebro como el corazón.

Hayashida no es el único que espera que las mitocondrias puedan ayudar a curar el cerebro. Cuando se corrió la voz sobre su trabajo, McCully empezó a formar a otros investigadores con la esperanza de aprovechar el poder de la célula para curar tejidos. Walker, de la Universidad de Washington, fue una de las personas que se puso en contacto con McCully para aprender. Pensó que si las mitocondrias podían curar el corazón tras una isquemia, ¿por qué no también el cerebro tras un ictus isquémico?

Un poco de esperanza

Al igual que la isquemia en los pacientes cardíacos, un ictus corta el flujo sanguíneo al cerebro. Incluso después de eliminar la obstrucción, puede producirse un daño cerebral importante. "Somos básicamente fontaneros cuando se trata de un ictus. Podemos eliminar la obstrucción" para restablecer el flujo sanguíneo, dice Levitt, de la Universidad de Washington. "Pero el daño al cerebro es algo sobre lo que no tenemos mucho control".

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Tras aprender a recoger mitocondrias, Walker empezó a experimentar con modelos de ratón de ictus. Ver esos resultados "fue realmente un momento de 'Mierda, funciona' para mí", dice Levitt, que se considera el escéptico frente al optimismo de Walker.

Para trasladar el procedimiento a los pacientes humanos, Walker se puso en contacto con Yasemin Sancak, una científica especializada en mitocondrias que trabaja en otro laboratorio de la Universidad de Washington. Sancak dice que inmediatamente pensó: "esto es una locura y nunca va a funcionar". Pero tras conocer a los cirujanos y revisar su investigación, quedó fascinada.

Al igual que McCully en Boston, Sancak se ha encargado de aislar y purificar las mitocondrias del paciente mientras está en el quirófano con Walker. Recoge las mitocondrias, a contrarreloj, mientras los cirujanos esperan para inyectarlas en el cerebro del paciente.

Juntos, el equipo ha tratado a tres pacientes con ictus con trasplantes de mitocondrias. Hasta ahora, todo lo que pueden decir con seguridad es que el procedimiento fue seguro, pero sospechan que también proporcionó algún beneficio. Dos pacientes "se recuperaron razonablemente bien para la gravedad del ictus que tenían", dice Levitt. Al tercero no le fue tan bien, pero los investigadores sospechan que eso se debe a que había tenido varios ictus antes del más reciente, lo que empeoró su pronóstico.

El equipo aún no dispone de medidas objetivas sobre la eficacia del procedimiento, pero Walker afirma que hay algunos signos positivos en sus escáneres cerebrales. Los escáneres de los pacientes con ictus suelen mostrar un fenómeno llamado perfusión de lujo, que son volutas borrosas y nubladas que señalan el daño cerebral. Las motas generalmente no desaparecen incluso después de que la persona sobreviva al ictus.

"Nunca lo publicaríamos; nunca se sostendría en el escrutinio", dice Levitt. Pero un radiólogo observó las exploraciones sin conocer el trabajo del equipo con las mitocondrias y comentó lo inusual que era que la perfusión de lujo hubiera disminuido. Ese momento dio a todos un poco de esperanza de que los trasplantes realmente funcionan. "No somos sólo nosotros", dice.

Regulación de la regeneración

Hasta ahora, los trasplantes de mitocondrias parecen ser seguros tanto en humanos como en animales de laboratorio. "No hay respuesta inflamatoria", dice McCully. "No hemos tenido efectos adversos". Pero Emani subraya que si las mitocondrias fueran impuras o estuvieran rotas, el resultado podría ser diferente, ya que esas centrales rotas pueden dañar el tejido en lugar de curarlo.

Emani ha estado hablando con la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) para que controle estrictamente cómo se realizan estos trasplantes. La FDA lleva años tomando medidas contra un procedimiento similar, los trasplantes de células madre, que no estaban regulados en su mayor parte cuando surgieron, lo que provocó varios efectos adversos graves, como la ceguera.

Como las mitocondrias trasplantadas proceden del propio tejido del paciente y se inyectan durante el mismo procedimiento en que se extraen, la FDA no exige ensayos clínicos ni aprobación previa a la comercialización. Si los investigadores tomaran mitocondrias del tejido de un donante o las extrajeran de células en el laboratorio, el tratamiento se regularía de la misma manera que otros medicamentos.

"Tenemos que llevar a cabo las mejores prácticas", subraya Singh.

También hay muchas preguntas sin responder, como si inyectar mitocondrias en una vena de la pierna hará que lleguen en suficiente cantidad al corazón, o si es mejor que los cirujanos abran el pecho o el cráneo y las coloquen directamente junto al tejido dañado.

Andrés Caicedo, profesor que estudia las mitocondrias en la Universidad San Francisco de Quito (Ecuador), dice que está explorando los resultados según las distintas fuentes de mitocondrias. Espera utilizarlas para la cicatrización de heridas, y sospecha que las mitocondrias extraídas de tejidos maduros, como los músculos, podrían no ser la mejor estrategia. Dado que las células madre crecen y se diferencian más rápidamente que las musculares, se pregunta si sus mitocondrias podrían ser más adecuadas para regenerar la piel. 

Otra gran pregunta es cuántas mitocondrias se necesitan para cada trasplante. En sus estudios con animales, McCully ha comprobado que obtiene los mejores resultados con un determinado número de mitocondrias en función del peso del corazón del animal. Pero esa proporción no se aplica a todos los tejidos. Si está inyectando mitocondrias en el músculo esquelético, por ejemplo, necesita inyectar más mitocondrias por gramo de tejido muscular.

Algunos investigadores también afirman que hay buenas razones para intentar utilizar mitocondrias donadas, o mejor aún, desarrollar una línea celular de la que puedan cosechar y almacenar mitocondrias listas para usar. Para la mayoría de los hospitales no es práctico mantener a científicos de laboratorio como McCully y Sancak de guardia para aislar mitocondrias en un momento dado. Disponer de una fuente de mitocondrias trasplantables no sólo agilizaría y estandarizaría el procedimiento en caso de emergencia, sino que también podría permitirles tratar a pacientes con enfermedades mitocondriales.

"Lo ideal sería tener una fuente celular de mitocondrias realmente buena que creciera en todos los hospitales", dice Becker.

Aunque sólo sea por eso, "creo que es hora de empezar a respetar el trasplante de mitocondrias", dice Bazil. "Es hora de centrarse en este fenómeno y explicarlo, para intentar salvar todas las vidas que podamos".