Dos años después, la COVID-19 sigue siendo un misterio: ¿por qué?

Raúl Andino conoce sus patógenos. Durante más de 30 años, este investigador de la Universidad de California en San Francisco (Estados Unidos) ha estudiado los virus de ARN, un grupo que incluye el virus que causa la COVID-19. Y, sin embargo, nunca imaginó que sería testigo de una pandemia de esta envergadura en su vida.

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"La magnitud y las implicaciones de la misma son todavía difíciles de comprender", afirma Andino.

Aunque los expertos en su campo sospechaban que se produciría una pandemia, "es difícil saber cuándo", dice. "Es similar a un terremoto: sabes que se producirá, pero normalmente no piensas en ello".

El pasado viernes se cumplieron exactamente dos años desde que en el 11 de marzo de 2020 la Organización Mundial de la Salud declaró la COVID-19 como una pandemia. Desde entonces, la enfermedad ha infectado a casi 500 millones de personas en casi 200 países y ha matado a más de seis millones de personas en todo el mundo, y aún no ha terminado.

Por el camino, este coronavirus ha dado a los científicos un montón de sorpresas: muchos expertos siguen sorprendidos por la rapidez con la que evoluciona el virus, lo que hace en el cuerpo humano y cómo entra y sale de otras especies.

El virus original del SARS-CoV-2 evolucionó rápidamente en una serie de variantes que han impedido volver a la normalidad anterior a la pandemia. Incluso con el proyecto genético del virus en la mano y la capacidad de descifrar los genomas de las nuevas variantes en cuestión de horas, los virólogos y los profesionales de la salud luchan por predecir cómo sus mutaciones alterarán la transmisibilidad y la gravedad del virus.

Millones de personas se enfrentan a síntomas que persisten durante semanas o varios meses después de que se les haya diagnosticado la infección. Los científicos se apresuran a comprender la biología de este nuevo y desconcertante síndrome llamado COVID larga.

Dos años después, todavía hay muchas cosas que no sabemos sobre el SARS-CoV-2, dice David Wohl, especialista en enfermedades infecciosas de la Universidad de Carolina del Norte. Esto es lo que los científicos han descubierto hasta ahora, y los misterios que siguen atrayendo y frustrando a los expertos en coronavirus.

El peor escenario posible

Los expertos llevaban décadas advirtiendo de que se avecinaba algún tipo de pandemia. La expansión de los asentamientos humanos en zonas salvajes aumenta las probabilidades de que un nuevo patógeno salte de un animal a una persona, dando lugar a una enfermedad zoonótica mortal. Un estudio publicado en Nature en 2008 mostraba que las enfermedades infecciosas emergentes originadas en la fauna salvaje habían aumentado considerablemente entre 1940 y 2004.

Pero la mayoría de los expertos estaban preocupados por los virus de la gripe y no habrían esperado necesariamente que un coronavirus causara tantos estragos.

Eso cambió con el brote de Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) de 2002-04, que infectó a más de 8000 personas en 29 países y dejó 774 muertos. Luego, con el brote del Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS) de 2012 que infectó a más de 2000 personas en 37 países, murieron más de 900 personas.

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Sin embargo, la gente no prestaba tanta atención a los coronavirus en comparación con los "tipos realmente malos", como los virus de la gripe, el VIH o el dengue, afirma Andino.

Entonces el SARS-CoV-2 llegó con fuerza. Se propagó con mayor rapidez que los anteriores coronavirus, y una de las razones, según sospechan los científicos, es su capacidad para pasar eficazmente de una célula a otra. El SARS-CoV-2 también es más difícil de contener porque provoca muchos casos asintomáticos, personas que pueden propagar el virus sin saberlo. "En cierto modo, el SARS-CoV-2 ha encontrado una forma de propagarse [rápidamente] y también de causar la enfermedad", afirma Andino. "Es el peor de los escenarios posibles".

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La marcha de las variantes

Además de las rarezas, el virus SARS-CoV-2 adquirió mutaciones genéticas mucho más rápidamente de lo esperado.

Los coronavirus suelen mutar a un ritmo menor que otros virus de ARN, como la gripe y el VIH. Tanto el SARS-CoV como el SARS-CoV-2 acumulan aproximadamente dos mutaciones cada mes; entre la mitad y la sexta parte de la tasa observada en los virus de la gripe. Esto se debe a que los coronavirus cuentan con proteínas de corrección de errores que se introducen en el material genético del virus a medida que éste se replica.

"Por eso pensamos que [el SARS-CoV-2] no evolucionaría muy rápido", afirma Ravindra Gupta, microbiólogo clínico de la Universidad de Cambridge.

Pero el virus demostró rápidamente que Gupta y sus colegas estaban equivocados. La aparición de Alfa (la primera variante preocupante identificada en el Reino Unido en noviembre de 2020) dejó atónitos a los científicos. Presentaba 23 mutaciones que la diferenciaban de la cepa original del SARS-CoV-2, ocho de las cuales se encontraban en la proteína spike (o de pico), esencial para anclarse a las células humanas e infectarlas.

"Quedó claro que el virus podía dar estos [sorprendentes] saltos evolutivos", dice Stephen Goldstein, virólogo evolutivo de la Universidad de Utah (Estados Unidos). Con este conjunto de mutaciones, Alfa era un 50% más transmisible que el virus original.

La siguiente versión, Beta, se identificó por primera vez en Sudáfrica y se notificó como variante preocupante apenas un mes después. Presentaba ocho mutaciones en el pico viral, algunas de las cuales ayudaban al virus a escapar de las defensas inmunitarias del organismo. Y cuando la variante Gamma apareció en enero de 2021, tenía 21 mutaciones, 10 de las cuales estaban en la proteína de espiga. Algunas de estas mutaciones hacían que Gamma fuera altamente transmisible y le permitían volver a infectar a pacientes que previamente habían tenido COVID-19.

"Es sorprendente ver que estas variantes dan saltos bastante significativos en la transmisibilidad", dice Goldstein. "No creo que hayamos observado a un virus hacer eso antes, pero por supuesto, no hemos observado ninguna pandemia anteriormente con la cantidad de capacidad de secuenciación genética que tenemos ahora".

Luego llegó Delta, una de las variantes más peligrosas y contagiosas. Se identificó por primera vez en la India y se designó como variante preocupante en mayo de 2021. A finales de 2021 esta variante dominaba en casi todos los países. Su constelación única de mutaciones (13 en total y siete en la espiga) hizo que Delta fuera dos veces más infecciosa que la cepa original de SARS-CoV-2, provocó infecciones más duraderas y produjo 1000 veces más virus en los cuerpos de las personas infectadas. 

"La capacidad [del SARS-CoV-2] de encontrar nuevas soluciones y formas de adaptarse y propagarse con tanta facilidad es increíblemente sorprendente", afirma Andino.

Sin embargo, Ómicron, que es de dos a cuatro veces más contagiosa que Delta, sustituyó rápidamente a esa variante en muchas partes del mundo. Identificado por primera vez en noviembre de 2021, lleva un número inusualmente alto de mutaciones (más de 50 en total y al menos 30 en el pico), algunas de las cuales le ayudan a evadir los anticuerpos mejor que todas las versiones anteriores del virus.

"Estos enormes saltos [en las mutaciones] hacen que la pandemia sea mucho menos predecible", afirma François Balloux, biólogo computacional del Instituto de Genética del University College London, en el Reino Unido.

Infecciones crónicas

Una de las explicaciones más convincentes de los enormes saltos en el número de mutaciones es que el virus del SARS-CoV-2 pudo evolucionar durante largos periodos de tiempo en el organismo de personas inmunodeprimidas.

Durante el año pasado, los científicos identificaron a pacientes con cáncer y personas con la enfermedad del VIH en estado avanzado que fueron incapaces de deshacerse de su infección por COVID-19 durante meses o casi un año. Sus sistemas inmunitarios suprimidos permitieron que el virus persistiera, se replicara y mutara durante meses.

Gupta identificó una de estas mutaciones (también observada en la variante Alfa) en una muestra de un paciente con cáncer que permaneció infectado durante 101 días. En un paciente con VIH avanzado de Sudáfrica que estuvo infectado durante seis meses, los científicos registraron una multitud de mutaciones que ayudaron al virus a escapar de las defensas inmunitarias del organismo.

"Que el virus cambie su biología tan rápidamente en su historia evolutiva es un gran hallazgo", afirma Gupta. Otros virus, como el de la gripe y el norovirus, también sufren mutaciones en individuos inmunodeprimidos, pero "es muy raro", dice Gupta, y "infectan un estrecho rango de células".

Por el contrario, el SARS-CoV-2 ha demostrado ser capaz de infectar muchas zonas diferentes del cuerpo, creando aún más efectos desconcertantes para los científicos.

Más que un virus respiratorio

Al principio de la pandemia, los profesionales médicos se dieron cuenta de que el virus no sólo causaba enfermedades similares a la neumonía. Algunos pacientes hospitalizados también presentaban lesiones cardíacas, coágulos de sangre, complicaciones neurológicas y defectos renales y hepáticos. Los estudios realizados en los primeros meses sugirieron una razón.

El SARS-CoV-2 utiliza unas proteínas llamadas receptores ACE2 en la superficie de las células humanas para infectarlas. Pero como la ACE2 está presente en muchos órganos y tejidos, el virus estaba infectando más partes del cuerpo que sólo el tracto respiratorio. También hubo algunos informes sobre el virus, o partes de él, en las células de los vasos sanguíneos, las células renales y pequeñas cantidades en las células del cerebro.

"He estudiado muchas pandemias y en casi todas ellas, si se mira el cerebro, se encuentra el virus allí", dice Avindra Nath, neuroinmunólogo de los Institutos Nacionales de Salud. Por ejemplo, los tejidos de las autopsias cerebrales de 41 pacientes hospitalizados y fallecidos de COVID-19 revelaron bajos niveles del virus. Pero también había claros signos de daño, como neuronas muertas y vasos sanguíneos destrozados.

"Esa es la mayor sorpresa", afirma Nath.

Es probable que el virus provoque que el sistema inmunitario del cuerpo entre en un modo hiperactivo llamado tormenta de citoquinas, que provoca inflamación y lesiones en diferentes órganos y tejidos. Una respuesta inmunitaria anormal puede persistir incluso después de la infección, dando lugar a síntomas persistentes como fatiga crónica, palpitaciones y niebla cerebral.

"Pero hay reservorios del virus que pueden provocar una inflamación crónica", afirma Sonia Villapol, neurocientífica del Instituto de Investigación Metodista de Houston. Un estudio reciente, que aún no ha sido revisado por pares, demostró que el material genético del SARS-CoV-2 podía persistir hasta 230 días en el cuerpo y el cerebro de los pacientes con COVID-19, incluso en aquellos que sólo albergaban infecciones leves o asintomáticas.

Susan Levine es una doctora en enfermedades infecciosas de Nueva York especializada en el tratamiento y el diagnóstico del síndrome de fatiga crónica, que tiene paralelismos con el COVID largo. Ahora atiende a 200 pacientes por semana, frente a los 60 que atendía antes de la pandemia. A diferencia del SFC, la COVID prolongada "te golpea como una tonelada de ladrillos", dice Levine. "Es como un tornado dentro de tu cuerpo en el que pasas de trabajar 60 horas a la semana a estar en la cama todo el día a la semana de contraer la infección. La acción está muy comprimida".

Reservorios animales del SARS-CoV-2

Los científicos están ahora preocupados por la persistencia del SARS-CoV-2 fuera de las poblaciones humanas y su potencial para extenderse a otros animales y saltar de nuevo a los humanos, posiblemente extendiendo la pandemia.

En abril de 2020 los tigres y leones del zoológico del Bronx de Nueva York dieron positivo en la prueba de COVID-19, lo que despertó el interés por encontrar otros animales que pudieran ser susceptibles. Poco después, un estudio identificó que los mamíferos, incluidos algunos primates, ciervos, ballenas y delfines, se encontraban entre los más vulnerables al COVID-19, dada la similitud entre sus receptores ACE2 y el homólogo en las células humanas.

Otro estudio utilizó un enfoque de aprendizaje automático para evaluar la capacidad de 5400 especies de mamíferos para transmitir el SARS-CoV-2; descubrió que varios de los animales con mayor riesgo de propagar el COVID-19 eran los que convivían con las personas, como el ganado e incluso las mascotas.

Hasta ahora, el SARS-CoV-2 ha infectado a gatos, perros y hurones de compañía, ha asolado granjas de visones y se ha propagado a tigres, hienas y otros animales en zoológicos. Es más, el SARS-COV-2 ha saltado con éxito de los humanos a los visones cautivos y de nuevo a los criadores de visones. Y una persona en Canadá se infectó potencialmente con COVID-19 cuando el virus saltó de un ciervo de cola blanca.

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"La preocupación es que si sigue evolucionando en los ciervos hasta el punto de que éstos se vuelvan cada vez más inmunes a él, sus anticuerpos preexistentes procedentes de la reinfección también podrían impulsar la evolución del virus", afirma Samira Mubareka, del Centro de Ciencias de la Salud Sunnybrook de Canadá. Además, "el virus puede estar circulando en otros animales por ahí".

Aun así, la propagación del SARS-CoV-2 entre los humanos sigue siendo una preocupación mayor para los científicos, a medida que aprenden más sobre el virus y su presencia e impacto tanto en humanos como en animales.

"Todavía no sabemos qué nos depara el futuro", dice Wohl. "Llevamos más de dos años de historia y antecedentes, y aun así, con todo ese conocimiento, sigue siendo difícil predecir lo que ocurrirá".