La polémica búsqueda de una vacuna 'contagiosa'

Imagina una cura tan contagiosa como la propia enfermedad a la que trata de combatir: una vacuna que pueda replicarse en el cuerpo de un huésped y propagarse a otros cercanos, protegiendo rápida y fácilmente a toda una población de los ataques microbianos. Ese es el objetivo de varios equipos de todo el mundo que están reactivando una controvertida investigación para desarrollar vacunas que se propaguen por sí mismas.

La esperanza de este curioso suero es poder reducir la transmisión de enfermedades infecciosas entre los animales salvajes, disminuyendo así el riesgo de que los virus y bacterias nocivos puedan saltar de la fauna salvaje a los humanos, como muchos expertos creen que ocurrió con el SARS-CoV-2, el virus que causó la pandemia de COVID-19.

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos estiman que el 60% de todas las enfermedades infecciosas conocidas y el 75% de las enfermedades infecciosas nuevas o emergentes son zoonóticas. Los científicos no pueden predecir por qué, cuándo o cómo surgirán nuevas enfermedades zoonóticas. Pero cuando aparecen, estas enfermedades suelen ser mortales y costosas de controlar. Además, muchos investigadores predicen que el cambio climático, la pérdida de biodiversidad y el crecimiento de la población acelerarán su propagación.

Las vacunas son una herramienta clave para evitar la propagación de enfermedades, pero los animales salvajes son difíciles de vacunar porque hay que localizar, capturar, vacunar y liberar a cada uno de ellos. Las vacunas autopropagables ofrecen una solución.

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Los avances en tecnología genómica y virología, así como una mejor comprensión de la transmisión de enfermedades, han acelerado los trabajos que comenzaron en la década de 1980 para fabricar virus modificados genéticamente que se propaguen de un animal a otro, impartiendo inmunidad a la enfermedad en lugar de infección.

En la actualidad, los investigadores están desarrollando vacunas autopropagables contra el ébola, la tuberculosis bovina y la fiebre de Lassa, una enfermedad vírica transmitida por ratas que provoca más de 300 000 infecciones anuales en algunas zonas de África Occidental. Este enfoque podría ampliarse a otras enfermedades zoonóticas, como la rabia, el virus del Nilo Occidental, la enfermedad de Lyme y la peste.

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Los defensores de las vacunas autopropagables afirman que podrían revolucionar la salud pública al interrumpir la propagación de enfermedades infecciosas entre los animales antes de que se produzca un contagio zoonótico, lo que podría prevenir la próxima pandemia.

Pero otros sostienen que los virus utilizados en estas vacunas podrían mutar, saltar de especie o desencadenar una reacción en cadena con efectos devastadores en ecosistemas enteros.

"Una vez que se introduce en la naturaleza algo diseñado y autotransmisible, no se sabe lo que ocurre con él ni adónde irá", afirma Jonas Sandbrink, investigador de bioseguridad del Instituto del Futuro de la Humanidad de la Universidad de Oxford (Reino Unido). "Incluso si sólo se empieza por introducirlo en las poblaciones animales, parte de los elementos genéticos podrían encontrar el camino de vuelta a los humanos".

El primer, y único, ensayo de campo de una vacuna autopropagada

En 1999, el veterinario José Manuel Sánchez-Vizcaíno dirigió un equipo de investigadores a la Isla del Aire, un islote de la costa oriental de España, para probar una vacuna autopropagable contra dos enfermedades víricas: la enfermedad hemorrágica del conejo y la mixomatosis. Aunque ninguna de las dos enfermedades infecta a los humanos, en aquel momento ambas habían estado diezmando las poblaciones de conejos domésticos y salvajes en China y Europa durante varias décadas.

Las vacunas tradicionales para ambas enfermedades se utilizaban en los conejos domésticos, pero atrapar y vacunar a los conejos silvestres (que se reproducen con notoria rapidez) resultó ser una tarea inabarcable, explica Sánchez-Vizcaíno. Vio un enorme potencial en las vacunas autopropagables.

En el laboratorio, Sánchez-Vizcaíno (entonces director del Centro de Investigación en Sanidad Animal de España, del CSIC) y su equipo cortaron un gen del virus de la enfermedad hemorrágica del conejo y lo insertaron en el genoma de una cepa suave del virus del mixoma, causante de la mixomatosis. El producto final fue una vacuna vírica híbrida que protegía tanto de la enfermedad hemorrágica del conejo como de la mixomatosis. Sánchez-Vizcaíno planteó la hipótesis de que, como la vacuna era lo suficientemente parecida al virus del mixoma causante de la enfermedad original, seguiría propagándose entre los conejos silvestres.

En la isla, el equipo de investigación capturó 147 conejos, les colocó microchips en el cuello, administró la vacuna a aproximadamente la mitad de ellos y los liberó a todos en la naturaleza. Durante los 32 días siguientes, los conejos vacunados y no vacunados vivieron como lo hacían normalmente. Cuando los investigadores volvieron a capturar los conejos con microchips que no habían sido vacunados originalmente, descubrieron que el 56% de ellos tenía anticuerpos contra ambos virus, lo que indicaba que la vacuna se había propagado con éxito de los animales vacunados a los no vacunados.

El experimento fue la primera prueba de concepto de campo de las vacunas autopropagables, y sigue siendo el único que se ha intentado.

En el año 2000, el equipo de investigación presentó sus datos de laboratorio y de campo a la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para que los evaluara y aprobara su uso en el mundo real. La EMA observó problemas técnicos en la evaluación de la seguridad de la vacuna y pidió al equipo que descifrara el genoma del mixoma, algo que no se había hecho antes.

Aunque el equipo recibió dos años de plazo, el organismo financiador no dio apoyo para seguir trabajando, recuerda Juan Bárcena, entonces estudiante de doctorado que trabajaba con Sánchez-Vizcaíno. Bárcena ya no defiende la tecnología de las vacunas autopropagables, pero afirma que los datos de los ensayos de laboratorio y de campo demostraron que la vacuna era segura y que su propagación se limitaba a las poblaciones de conejos.

Aun así, Bárcena duda de que la EMA hubiera aprobado alguna vez su vacuna, dadas las dudas y la controversia en torno a los organismos modificados genéticamente.

Scott Nuismer, profesor de la Universidad de Idaho (Estados Unidos) que realiza estudios de modelización matemática de las vacunas autopropagables en la actualidad, señaló que la vacuna de Sánchez-Vizcaíno puede haber planteado más riesgos que las tecnologías actuales porque el equipo utilizó un virus de mixoma, que es en sí mismo mortal, como vehículo para la vacuna.

Después de los ensayos de campo de la Isla del Aire, la investigación sobre las vacunas autopropagables quedó en gran medida inactiva. Las empresas farmacéuticas no estaban interesadas en invertir en la investigación y el desarrollo de una tecnología que, por su diseño, reduciría sus propios márgenes de beneficio, especula Sánchez-Vizcaíno.

Vacunas en marcha 

El renovado interés y la financiación de la tecnología surgieron en torno a 2016, y en la actualidad varios grupos de investigación están desarrollando vacunas autopropagables para animales.

Cada una de estas nuevas vacunas contienen los llamados virus recombinantes. Los investigadores identifican primero una proteína del microbio objetivo que sirve como antígeno, es decir, una sustancia que desencadena respuestas inmunitarias en las personas o animales vacunados. A continuación, los investigadores seleccionan un virus para que sea portador de la vacuna y la propague. Para ello, los investigadores capturan algunos animales de su población objetivo (primates para el ébola, ratas para la fiebre de Lassa) y aíslan un virus que infecte naturalmente a esos animales. A continuación, empalman el material genético del objetivo para crear una vacuna.

Cada una de estas vacunas utiliza un citomegalovirus, o CMV, un grupo que pertenece a la familia del herpes.

Los CMV ayudan a los investigadores a superar varios retos técnicos. Por un lado, los CMV tienen genomas grandes hechos de ADN de doble cadena, lo que significa que su código genético es más estable y puede acomodar genes adicionales del microbio objetivo, dice Alec Redwood, investigador principal de la Universidad de Australia Occidental. A principios de la década de 2000 realizó investigaciones sobre vacunas autopropagadas y ahora forma parte de un equipo que desarrolla una vacuna contra la fiebre de Lassa basada en el CMV.

Los CMV también infectan a un huésped de por vida, inducen fuertes respuestas inmunitarias y, sin embargo, no suelen causar enfermedades graves. Y lo que es más importante, los CMV son exclusivamente específicos de cada especie; el CMV que se propaga entre Mastomys natalensis, la especie de rata que propaga la fiebre de Lassa, por ejemplo, no puede infectar a ningún otro animal que no sea M. natalensis.

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Varios estudios pequeños han demostrado que las vacunas contra el ébola y la tuberculosis bovina basadas en el CMV son eficaces cuando se administran mediante inyecciones tradicionales. En dos ensayos en los que participaron unos 50 monos, la vacuna contra la tuberculosis basada en el CMV redujo la enfermedad en un 68 por ciento, informaron los investigadores. En otro estudio, tres de cada cuatro monos vacunados con la vacuna contra el ébola sobrevivieron a la exposición directa al ébola.

Según Redwood, se espera que este año se inicien experimentos similares con la vacuna contra el virus de Lassa. Esa vacuna también contará con una salvaguarda genética pendiente de patente que permite a los investigadores controlar el número de veces que la vacuna puede multiplicarse, limitando así su vida útil, explica Redwood.

Hasta ahora, nadie ha realizado estudios de campo o de laboratorio para evaluar el impacto y la seguridad de estas vacunas administradas mediante el mecanismo de autodifusión. Sin embargo, un reciente estudio de modelización matemática informó de que, si funciona como se espera, la liberación de la vacuna contra la fiebre de Lassa podría reducir la transmisión de la enfermedad entre los roedores en un 95 por ciento en menos de un año.

"Se puede ver realmente lo poderosa que podría ser la idea", dice Nuismer, que fue el autor principal del estudio de modelización.

Riesgos de las vacunas autopropagables

A pesar de los beneficios potenciales, muchos expertos advierten que se conoce muy poco sobre la transmisión de enfermedades zoonóticas y la evolución viral como para predecir con exactitud lo que podría ocurrir si una vacuna autopropagada se liberara en la naturaleza.

"Nuestra comprensión de la dinámica de las enfermedades infecciosas en la fauna salvaje sigue siendo, en su mayor parte, demasiado simple para predecir de forma significativa el resultado de una intervención de este tipo", afirma Andrew Peters, profesor asociado de salud y patología de la fauna salvaje en la Universidad Charles Sturt de Australia y presidente de la Asociación de Enfermedades de la Fauna Salvaje.

La opinión de Bárcena sobre las enfermedades que se propagan por sí mismas cambió después de ver cómo las anteriores estrategias de control de animales que implicaban la liberación intencionada de virus tenían consecuencias imprevistas.

Por ejemplo, el virus del mixoma que se había convertido en un reto tan devastador en Europa surgió porque un hombre en Francia liberó intencionadamente el virus en 1952 para mantener a los conejos fuera del jardín de su casa. En 2018, investigadores españoles empezaron a notar que un virus del mixoma estaba matando a las liebres salvajes, una especie similar a los conejos. Los científicos secuenciaron su genoma y concluyeron que el virus del mixoma se había mezclado con un poxvirus, lo que le permitió saltar de especie.

"No sé si un modelo matemático hubiera dicho que 70 años después podía ocurrir algo así", dice Bárcena, que ahora es científico principal en el Centro de Investigación en Sanidad Animal de España.

Filippa Lentzos, experta en ciencia y seguridad internacional del King's College de Londres, señala que los virus son genéticamente inestables y propensos a frecuentes mutaciones; por tanto, un virus vacunal que se autodifunda podría evolucionar hasta saltar de especie o causar otras consecuencias desconocidas en las poblaciones de animales salvajes y domésticos y, tal vez, incluso en los humanos.

Nuismer y Redwood afirman que es muy poco probable que una vacuna basada en el CMV pueda saltar de especie dada la biología del virus. Aunque no se conocen del todo los factores evolutivos que subyacen a la especificidad de las especies del CMV, nunca se ha documentado un caso en la naturaleza o en el laboratorio de una infección exitosa por CMV entre especies.

Otro riesgo potencial de las vacunas autodiseminadas es que librar a los animales salvajes de las enfermedades infecciosas podría alterar el control natural de la población. Los roedores que propagan el virus de Lassa son plagas que destruyen cosechas y hogares, contaminan los alimentos almacenados y el agua potable, y crean condiciones de vida insalubres. Si el virus ya no les afecta, su número podría dispararse.

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"Digamos que curamos a estos roedores del virus de Lassa y eso es bueno, es genial para la humanidad. Excepto si ese virus estuviera controlando el tamaño de su población o algo así. Y entonces tenemos una expansión salvaje de los roedores reservorios", dice Nuismer. "Veo esto como un hecho mucho más creíble en el que podríamos equivocarnos... porque podríamos inclinar la ecología de una manera que sería realmente desafortunada", dice.

Además, cada vez se sabe más que los virus y las bacterias existen en complejos ecosistemas microbianos, y que tal vez se mantengan mutuamente controladas sus poblaciones. El impacto de una vacuna que se autodifunda y acabe con un virus específico podría tener consecuencias desconocidas.

"Cambiar drásticamente el equilibrio intentando erradicar o reducir un virus endémico en la naturaleza podría suponer el riesgo de que aparezcan otros patógenos que afecten tanto a las propias especies silvestres como a las personas y a nuestros animales domésticos", afirma Peters.

Para mitigar estos riesgos, Nuismer y Redwood prevén una progresión de los montajes de pruebas que pase lentamente de los ensayos controlados en laboratorio a los recintos a gran escala, quizá en una isla como hicieron Sánchez-Vizcaíno y su equipo hace más de 20 años.

El largo camino por recorrer

La mayoría de los investigadores coinciden en que las vacunas de autodifusión nunca podrían aplicarse a poblaciones humanas, porque nunca se lograría el consentimiento informado universal.

"Ni siquiera podemos conseguir que la gente se vacune en una pandemia mundial. La idea de que se podría vacunar subrepticiamente a la población con un virus sin provocar disturbios es, ya sabes, cosa de fantasía. Nunca se utilizará en humanos", dice Redwood.

Pero incluso el uso de una vacuna autopropagada entre los animales se enfrenta a obstáculos normativos y sociales.

"¿Cuáles son las implicaciones políticas de este tipo de intervenciones, que no reconocen ni pueden ser contenidas por las fronteras estatales o nacionales?" se pregunta Peters.

Sandbrink también señala que la investigación sobre vacunas autopropagables supone una amenaza para la bioseguridad. Desarrollarlas y prevenir algunas de sus posibles consecuencias implica afinar la transmisibilidad y alterar la estabilidad genética, técnicas que "adelantan de forma única ciertas capacidades aplicables a la creación de virus para pandemias y como armas biológicas", afirma.

Las comunidades científicas y de salud mundial y los organismos de financiación deberían considerar soluciones alternativas que proporcionen el mismo beneficio con menos riesgo, insta Sandbrink. Por ejemplo, educar a la gente sobre cómo interactuar de forma segura con la fauna salvaje puede reducir la posibilidad de propagación del virus. La mejora de la vigilancia de la enfermedad en las zonas de alto riesgo y el aumento de la investigación y el desarrollo de vacunas y terapias tradicionales para los seres humanos y el ganado son también estrategias clave.

Dado el altísimo riesgo y la naturaleza internacional de este trabajo, y dado que las consecuencias son "potencialmente irreversibles", Lentzos afirma que las partes interesadas deben dialogar sobre cómo se regula esta investigación, y Nuismer y Redwood coinciden en que aún queda mucho camino por recorrer.

"No hace falta ser un erudito de Rhodes para darse cuenta de que la gente se pondrá nerviosa ante un vector viral que se disemina. Es un concepto que asustará a la gente", dice Redwood. "A mí me gusta pensar que quizá nunca se utilice, pero es mejor tener algo en la recámara que pueda usarse y esté maduro si lo necesitamos. Decir: 'No hagamos esta investigación porque es demasiado peligrosa', para mí, no tiene ningún sentido".