Para millones de personas vulnerables, la COVID-19 está lejos de haber acabado

España abrió la puerta al suministro de la tercera dosis de la vacuna de la COVID-19 para toda la población a principios de este año (si bien el ministerio de Sanidad ha recomendado esperar a que hayan transcurrido cinco meses desde la segunda toma). Casi por las mismas fechas, el Gobierno también anunció el inicio de la vacunación de la cuarta dosis únicamente para personas inmunodeprimidas.

Y, por desgracia, puede que no sea suficiente.

Para entender mejor el porqué de este refuerzo en personas inmunodeprimidas hay que retrotraerse un año atrás en el tiempo, cuando la vacuna de la COVID-19 acababa de presentarse al mundo.

Un problema de inmunidad

Janet Handal se sentía optimista cuando reservó su vuelo a Texas (Estados Unidos) a principios de 2021. Esta residente de la ciudad de Nueva York, de 71 años, acababa de programar su primera cita para la vacuna COVID-19 en medio de las noticias de que las vacunas de ARNm disponibles en los Estados Unidos eran muy eficaces. Contaba cuidadosamente los días que faltaban para poder viajar con seguridad, ansiosa por ver a su familia por primera vez en más de 18 meses.

Pero ese optimismo duró poco.

Una muestra de sangre tomada un mes después de su segunda inyección reveló que Handal casi no había desarrollado anticuerpos contra la COVID-19. Las dos dosis de vacuna que se recomendaban para las inyecciones de ARNm no conferían la misma inmunidad robusta que presentaban las decenas de miles de participantes en el ensayo de la vacuna. ¿El motivo? Había estado tomando medicamentos inmunosupresores debido a un trasplante de riñón que recibió en 2010.

"Fue realmente un golpe en las tripas", dice. "Nunca imaginé que no fuese a estar protegida [de la misma manera]".

Handal forma parte de los 10 millones de personas que se calcula que hay en Estados Unidos con el sistema inmunitario comprometido. En España, entran en el grupo de personas vulnerables unas 120 000 personas. A diferencia de todos los demás, tienen una respuesta inmunitaria mucho más débil a varias vacunas. Pero cuando las compañías farmacéuticas comenzaron a probar las vacunas COVID-19 en 2020 y 2021, los ensayos clínicos excluyeron a las personas inmunocomprometidas y emitieron las mismas recomendaciones de vacunación para ellos sin realizar ensayos separados.

"Cuando sale una nueva vacuna, la recomendación para un paciente inmunocomprometido es la misma que para todos los demás", dice Deepali Kumar, médico de enfermedades infecciosas para trasplantes de la Universidad de Toronto (Canadá). No es hasta más tarde cuando se ajustan esas recomendaciones, en parte porque la carga de proporcionar datos para los individuos inmunodeprimidos recae en los hombros de científicos independientes, no en los de los fabricantes de vacunas, y puede llevar meses o años realizar los estudios. "Es un problema que viene de lejos", dice.

(Relacionado: Por qué la tercera dosis de la vacuna contra la COVID-19 es fundamental contra Ómicron)

Incluso ahora no está claro si un mayor número de dosis de vacunas ayudará a proteger a los inmunodeprimidos graves. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos autorizó una tercera dosis en agosto de 2021 para determinadas personas inmunodeprimidas. Algunos receptores de trasplantes se han vacunado desde entonces con una cuarta inyección y un subconjunto más pequeño ha conseguido una quinta dosis. Pero Kumar dice que más no siempre es mejor, y que se necesitan estudios adicionales para demostrar que más dosis son eficaces.

La ironía es que la tercera dosis podría no haber sido autorizada si no fuera porque personas como Handal se tomaron la justicia por su mano.

Sin la sólida protección de las dos vacunas, Handal sabía que su débil sistema inmunitario significaba mayores posibilidades de sufrir una enfermedad grave o la muerte por la exposición al virus del SRAS-CoV-2. Así que ella y otras personas en su misma situación recibieron una tercera inyección de COVID-19 mucho antes de que la FDA autorizara su uso. Pero no todas las personas inmunocomprometidas lo hicieron, lo que complicó las cosas en mayo de 2021, cuando los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades anunciaron que no era necesario usar mascarillas para los totalmente vacunados.

"Yo misma conozco a tres personas trasplantadas que han muerto por hacer caso al mensaje de quitarse las mascarillas", dice Handal. "Muchos, muchos, de nosotros simplemente decidimos que íbamos a vacunarnos [adicionalmente] antes de tiempo porque sabíamos que no estábamos protegidos".

Por qué las vacunas COVID-19 no funcionan bien en personas inmunodeprimidas

Cuando nuestro cuerpo se ve atacado por la COVID-19, el sistema inmunitario entra en acción. Estimula la producción de anticuerpos, que pueden unirse al virus e impedir que infecte las células. También activa células inmunitarias especializadas llamadas células T, así como células de memoria que "recuerdan" cómo responder cuando se produce una infección por COVID-19.

Sin embargo, estas respuestas inmunitarias se ven reducidas tanto en personas inmunodeprimidas, como las que toman medicamentos inmunosupresores para enfermedades autoinmunes, trasplantes de órganos, cánceres, infecciones por VIH y otras afecciones.

Cuando un paciente trasplantado recibe un órgano de otro ser humano, su sistema inmunitario lo ve como algo extraño e inmediatamente intenta rechazarlo. Para contrarrestar estos ataques, los médicos utilizan inmunosupresores para reducir la actividad del sistema inmunitario del paciente y evitar que ataque al nuevo órgano. "Siempre se trata de un cuidadoso equilibrio entre dejar parte del sistema inmunitario intacto, obviamente, y querer dejarlo lo suficientemente suprimido para que no cause daños", dice Dorry Segev, cirujano de trasplantes de la Universidad Johns Hopkins en Maryland (Estados Unidos). "Pero también reduce la capacidad de respuesta a la vacuna".

(Relacionado: Esto es lo que sabe la ciencia sobre la 'Ómicron sigilosa')

Varios estudios han sugerido que dos inyecciones de una vacuna de ARNm eran sumamente inadecuadas para varios individuos inmunocomprometidos, en particular los receptores de trasplantes de riñón. Un estudio publicado en mayo de 2021 descubrió que el 46% de los 658 individuos trasplantados de riñón, pulmón, hígado y corazón en Estados Unidos no obtenían respuesta de anticuerpos tras recibir una o dos dosis de las vacunas de ARNm. En comparación con todos los demás, los pacientes de trasplante vacunados con dos dosis tenían un riesgo 82 veces mayor de sufrir infecciones de avance y un riesgo 485 veces mayor de ser hospitalizados o morir.

Tras una tercera inyección, un estudio descubrió que 77 de 197 personas con trasplantes de riñón desarrollaron anticuerpos específicos contra la COVID-19 después de no haber producido ninguno con dos dosis. En otro estudio, 26 de 60 receptores de trasplantes de órganos que recibieron la tercera dosis produjeron anticuerpos a niveles casi equivalentes a los observados en personas con sistemas inmunitarios sanos que habían recibido dos dosis.

Pero en el caso de algunas personas inmunodeprimidas, como las de mayor edad o las que toman ciertos fármacos inmunosupresores o dosis elevadas, incluso la tercera o cuarta dosis de la vacuna ha resultado limitada.

"Tengo dos pacientes que han recibido la cuarta dosis en estado crítico con la COVID-19 porque no obtuvieron una respuesta de anticuerpos suficiente ni siquiera con la cuarta dosis", dice Ayelet Grupper, nefróloga del Centro Médico de Tel Aviv de Israel. "Y cada vez es más complicado: no sé qué nivel de anticuerpos se necesita para luchar contra Ómicron y las nuevas variantes que puedan aparecer".

Como vivir bajo arresto domiciliario

Segev ha estado midiendo las respuestas de anticuerpos después de la vacunación entre los receptores de trasplantes de órganos, incluido Handal, desde el año pasado. Aunque sus análisis de sangre indicaron un aumento de los niveles de anticuerpos tras una tercera dosis en abril de 2021, la respuesta seguía siendo débil en comparación con la observada en personas con sistemas inmunitarios sanos.

Por ello, en octubre de 2021 (seis meses después de su tercera dosis), Landal recibió una cuarta. Algunos de los pacientes de Segev seguían sin obtener una respuesta inmunitaria sólida y necesitaban una quinta dosis. En un estudio reciente, registró un aumento de anticuerpos en la quinta dosis entre algunos pacientes que no tuvieron una respuesta suficiente en la cuarta. "Hay gente que necesita dos dosis, hay gente que necesita cinco dosis, y hay gente en medio", dice Segev.

Pero, en teoría, demasiadas dosis de la misma vacuna podrían crear un "problema de tolerancia", dice, es decir, una posible respuesta inmunitaria tibia tras múltiples dosis de la vacuna. "El cuerpo puede decir: ya conozco esta vacuna, no necesito hacer nada".

Al sentirse desprotegidos, varios de sus pacientes han vivido mucho más aislados durante la pandemia que los demás. "Esencialmente han vivido bajo arresto domiciliario", dice Handal. "No has podido participar en la vida de tu familia ni estar con tus amigos". Conseguir vacunas adicionales tampoco ha sido fácil. Creó disonancia para casi todos los que decidieron hacerlo, dice Handal, especialmente si las vacunas no estaban todavía oficialmente autorizadas por el CDC y la FDA.

"Estamos construyendo el avión mientras lo volamos", dice Segev, "y lo hemos hecho durante toda la pandemia".

Los ensayos clínicos despiertan la esperanza

La comunidad científica está realizando ensayos clínicos y explorando estrategias alternativas para potenciar la respuesta inmunitaria de los inmunodeprimidos.

Segev, por ejemplo, está dirigiendo un ensayo clínico aleatorio en el que participan receptores de trasplantes de riñón e hígado que no han conseguido producir anticuerpos después de dos, tres o cuatro dosis de la vacuna de ARNm y se les administra una dosis adicional. En algunos participantes también está reduciendo su medicación inmunosupresora, una semana antes y dos semanas después de darles la inyección adicional de COVID-19, para ver si tal ajuste mejora la respuesta inmunitaria, de forma similar a lo que los investigadores han observado en personas con enfermedades autoinmunes.

En el Centro de Trasplantes de la Universidad de California, en Davis (Estados Unidos), Aileen Wang está dirigiendo un ensayo clínico similar específicamente con receptores de trasplantes de riñón para los que la segunda o tercera dosis de la vacuna de ARNm no fueron adecuadas. Antes y después de administrar una inyección adicional, ella y sus colegas planean reducir a la mitad la dosis de un fármaco inmunosupresor llamado micofenolato, que impide que el organismo del receptor rechace el órgano trasplantado.

Grupper, que no participa en estos estudios, cree que la investigación será informativa. Pero subraya el delicado equilibrio entre el aumento de la respuesta inmunitaria del receptor del trasplante a la vacuna y la prevención del rechazo del órgano. La clave es vigilar de cerca la salud de los participantes en el ensayo clínico, afirma.

(Relacionado ¿Cuándo tendremos una vacuna universal de la COVID-19?)

Mientras este trabajo continúa y los investigadores reclutan más participantes, los receptores de trasplantes pueden tener que esperar al menos otros tres meses, si no más, para saber si el enfoque de Segev, Wang y sus colegas tiene éxito.

Mientras tanto, como la COVID-19 sigue siendo un riesgo grave para muchas personas inmunodeprimidas, también están luchando por acceder a Evusheld, el único anticuerpo monoclonal autorizado para la prevención de la COVID-19 en personas que no pueden recibir la vacuna debido a una alergia grave o a una condición inmunodeprimida. La inyección intramuscular debe administrarse una vez cada seis meses mientras el virus circule, y los suministros son extremadamente limitados. La semana pasada, la FDA revisó su régimen de dosificación inicial a la luz de Ómicron para que fuera una dosis más alta.

"La gente tiene que conducir horas, a veces entre ocho y 10 horas, para recibir la inyección", dice Handal. Además de encontrar formas de acceder a dosis adicionales de la vacuna, "también estamos pensando en cómo conseguir Evusheld".

Con varios estados de Estados Unidos revocando los mandatos del uso de mascarillas y presionando para volver a la normalidad y con países como España pensando en empezar a reducir su uso obligatorio, Handal y otros siguen frustrados. "Sabemos que no estamos seguros", dice, "y no hay un tratamiento adecuado si te pones enfermo". Ella está planeando recibir su quinta dosis muy pronto.