Un nuevo método permite suministrar fármacos al cerebro para salvar vidas mediante ondas sonoras

A las seis de la mañana de una mañana de primavera de 2021, un jovial y alegre hombre de 63 años llamado Michael Butler es conducido a una sala especial de resonancia magnética en el Centro de Ciencias de la Salud Sunnybrook de Toronto (Canadá). Este ejecutivo de ventas y motorista jubilado está conectado a una vía intravenosa y vestido con una bata de hospital. Aparte de una barba de chivo blanca, lleva la cabeza recién afeitada, un estilo que ha lucido desde que se sometió a una operación de craneotomía para extirpar todo lo posible de un agresivo tumor cerebral del tamaño de una ciruela tres meses antes.

Hoy forma parte de un ensayo clínico que prueba un nuevo método de administración de fármacos directamente en el cerebro, con una técnica llamada ultrasonido focalizado. Muchos expertos creen que esta tecnología terapéutica revolucionará algún día la medicina cerebral para una serie de enfermedades imposibles o difíciles de curar, desde el cáncer cerebral hasta el Alzheimer, el Parkinson y la ELA.

En el caso de Butler, el procedimiento está diseñado para suministrar fármacos que tratarán de destruir cualquier célula cancerosa que haya quedado tras la operación. La extirpación completa mediante cirugía no era posible sin dañar gravemente el resto del cerebro. El ultrasonido focalizado es su única posibilidad de prolongar la vida con el glioblastoma, una forma catastrófica de cáncer que es increíblemente difícil de tratar.

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Le esperan Nir Lipsman, su neurocirujano y científico del Programa de Investigación de Ciencias Cerebrales Hurvitz, junto con un técnico de IRM, un físico médico y un anestesista. A Butler se le administra un sedante suave y se le sujeta el cráneo con cuatro clavijas en un marco ligero para evitar cualquier movimiento. Tras tumbarse en la cama de la máquina de resonancia magnética, su cabeza se acopla a un transductor en forma de casco capaz de transmitir más de 1000 haces de energía ultrasónica que se cruzan en las profundidades del cerebro con una precisión extraordinaria.

Los ultrasonidos focalizados son una "medicina de ciencia ficción que se está convirtiendo rápidamente en no ficción", afirma Brad Wood, director del Centro de Oncología Intervencionista de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos.

Este novedoso procedimiento hace llegar los fármacos al cerebro superando un importante obstáculo: la barrera hematoencefálica, una fina capa protectora de células especializadas que recubre los pequeñísimos vasos sanguíneos que custodian el órgano más privilegiado del cuerpo humano. Esta barrera impide la entrada de los malos, como los patógenos, pero también impide la entrada de cosas potencialmente útiles. Como resultado, prácticamente todos los medicamentos para enfermedades como el cáncer de cerebro y las enfermedades neurodegenerativas son incapaces de llegar al lugar donde más se necesitan.

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El reto no es menor: el cerebro es extraordinariamente frágil y el daño es irreversible, por lo que los cirujanos quieren obtener nuevas estrategias para sortear la barrera hematoencefálica. En el pasado se han probado métodos como la inyección quirúrgica, pero implican incisiones en la piel, agujeros en el cráneo y el paso de instrumentos a través del cerebro, todo lo cual supone un riesgo de infección, hemorragia e inflamación que podría causar daños cerebrales permanentes. "Cuando tratamos el cerebro, tenemos que pensar también en la persona", dice Lipsman, que también es director del Centro de Neuromodulación Harquail de Sunnybrook (en Tronto, Canadá). "Tratar el corazón, las extremidades o los pulmones no cambiará la personalidad, la memoria o el afecto de alguien. Dañar el cerebro sí lo hará".

Por eso los ultrasonidos focalizados, que no son invasivos, son tan atractivos. Numerosos equipos de todo el mundo han demostrado que abrir la barrera hematoencefálica con ultrasonidos es seguro y factible, por lo que el siguiente obstáculo es demostrar los beneficios médicos.

"Hay primeros destellos de esperanza", dice Lipsman, refiriéndose a los múltiples ensayos clínicos que está supervisando para abordar todo tipo de problemas, desde tumores hasta neurodegeneración. El campo también está avanzando para mejorar la administración de fármacos, mejorar la comodidad del paciente y hacer que la tecnología sea más accesible.

Una barrera que confunde

Los ultrasonidos focalizados no son una idea nueva y se utilizan como tratamiento médico desde la década de 1950. Hace 15 años, los médicos lo utilizaron para destruir fibromas uterinos y cáncer de próstata y para tratar el agrandamiento de la glándula prostática. Hoy en día, el procedimiento se aplica a más de 160 enfermedades y afecciones en distintas fases de investigación y comercialización. Algunas de las técnicas aprobadas por la FDA (la agencia del medicamento de EE. UU.) se utilizan para tratar los temblores y algunos síntomas motores de la enfermedad de Parkinson, pero estos esfuerzos no están relacionados con la apertura de la barrera hematoencefálica.

Aunque el término implica una pared, la barrera hematoencefálica no es una estructura única, sino una red de células muy juntas. Las llamadas células endoteliales recubren el interior de los vasos sanguíneos en todo el cuerpo. Alrededor del cerebro, dice Lipsman, funcionan como lo hacen los brazos unidos de un popular juego infantil estadounidense llamado Red Rover (en el que las manos entrelazadas de los niños impiden el paso de miembros del equipo contrario). Se trata de una función vital para proteger este importante órgano, y un gran reto para el tratamiento de las enfermedades cerebrales.

Las puertas se abrieron en 2015, cuando el neurocirujano canadiense Todd Mainprize y los científicos de Sunnybrook demostraron que era posible abrir de forma segura la barrera hematoencefálica de un paciente con el cráneo intacto mediante ultrasonidos focalizados. La técnica separa temporalmente las células unidas a la barrera durante varias horas, el tiempo suficiente para permitir la entrada de fármacos en el cerebro. También es totalmente reversible; la barrera se cierra de forma natural a las 24 horas del tratamiento.

El equipo de Sunnybrook alcanzó otro hito en octubre de 2021. Utilizando un anticuerpo terapéutico con una etiqueta radiactiva, el equipo rastreó el anticuerpo mientras cruzaba la barrera y entraba en el cerebro, alcanzando las células cancerosas que habían hecho metástasis allí desde la mama.

La capacidad de medir la administración de fármacos de este modo era el "eslabón perdido" en un campo que transformará la medicina, dice Neal Kassell, ex copresidente de neurocirugía de la Universidad de Virginia (Estados Unidos) y fundador y presidente de la Fundación de Ultrasonidos Focalizados, que ayuda a financiar y promover la investigación internacional. "Va a revolucionar la terapia en la misma medida que la resonancia magnética revolucionó el diagnóstico".

En la actualidad, la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland es uno de los principales centros estadounidenses de investigación en ultrasonidos focalizados, y su presidente de neurocirugía, Graeme Woodworth, se siente especialmente animado por los recientes ensayos clínicos multicéntricos para mejorar la administración de fármacos abriendo la barrera hematoencefálica, incluido su trabajo con el equipo de Toronto que trata a pacientes con glioblastoma.

"Podemos realizar los tratamientos mensualmente, podemos lograrlo con un alto grado de control y seguridad, y los pacientes lo toleran bastante bien cada mes", afirma Woodworth. La posibilidad de personalizar los tratamientos es "muy emocionante", añade. "Es un concepto que cambia el juego en el manejo de enfermedades como el glioblastoma".

Optimismo cauteloso

Los ensayos preclínicos para tratar el Alzheimer con ultrasonidos focalizados también han mostrado algunos resultados alentadores. Para empezar, la simple apertura de la barrera hematoencefálica parece tener efectos cognitivos positivos, como la mejora de la función de la memoria. Elisa Konofagou, profesora de ingeniería biomédica y radiología de la Universidad de Columbia (Estados Unidos), y otros investigadores han descubierto que los restos de la placa beta amiloide (una de las características de la enfermedad de Alzheimer) se eliminan del cerebro cuando se abre la barrera. Nadie sabe exactamente por qué, pero es un comienzo.

Otros usos potenciales de los ultrasonidos focalizados, como la terapia génica, no están tan cerca de la fase de ensayo clínico, pero los investigadores esperan que no esté lejos.

En el Centro Integral de Neurociencias de Madrid, el neurólogo y catedrático José Obeso y su equipo de investigación han descubierto que los vectores virales, que utilizan virus inofensivos como sistema de entrega de genes, pueden deslizarse a través de la barrera hematoencefálica en primates no humanos tras el tratamiento con ultrasonidos focalizados y entregar las instrucciones para las proteínas curativas que combaten la neurodegeneración, como la enfermedad de Parkinson. En teoría, las células cerebrales absorberán los genes y luego fabricarán proteínas que restauren la función cerebral o bloqueen la actividad no deseada en una determinada región del cerebro. Se ha demostrado que el principio funciona y es eficaz en roedores, pero los resultados inéditos serían los primeros en demostrar que también es así en monos. "Si funciona en monos, lo más probable es que funcione en humanos".

Actualmente no hay terapias probadas para modificar el curso de enfermedades cerebrales como el Parkinson, así que "cualquier esperanza que se tenga de proporcionar un tratamiento donde antes no había ninguno es obviamente algo que hay que abrazar", dice Jon Stoessl, un investigador del Parkinson y jefe de neurología en la Universidad de Columbia Británica (Canadá) y editor en jefe de la revista médica revisada por pares Movement Disorders. 

Sin embargo, Stoessl advierte que no hay que dar esperanzas a la gente antes de tiempo. Los ultrasonidos focalizados para las enfermedades neurodegenerativas no suelen estar tan avanzados como para el cáncer. En el caso del cáncer, los médicos tienen una idea mucho más clara de dónde administrar los fármacos. No es el caso de enfermedades como el Parkinson y la ELA, en las que los investigadores todavía están tratando de averiguar qué partes del cerebro están afectadas y cómo.

Gran demanda 

Sin embargo, para muchos expertos y pacientes, los tratamientos de ultrasonidos focalizados aprobados no pueden llegar lo suficientemente pronto. Pensemos en los efectos del Alzheimer: la enfermedad y las formas de demencia relacionadas con ella afectan a 57 millones de personas en todo el mundo, una cifra que se espera que se triplique para 2050. Cientos de fármacos para el Alzheimer han fracasado en los ensayos clínicos, con un coste de miles de millones de dólares. Algunos investigadores especulan que esto se debe a que no llegan al cerebro en concentraciones adecuadas. La administración de dosis elevadas por medios convencionales requeriría dosis potencialmente tóxicas. Una ventaja evidente de los ultrasonidos focalizados es que, como la dosis se dirige al cerebro, serían eficaces cantidades menores.

Aunque estas aplicaciones se dirigen a enfermedades que suelen afectar a las personas mayores, hay otras que se beneficiarían de esta nueva forma de administración de fármacos. En Columbia, Konofagou ha utilizado esta tecnología para tratar a pacientes pediátricos con una forma mortal de cáncer cerebral denominada glioma difuso de la línea media. Este tipo de tumor cerebral afecta a los niños pequeños y es mortal al año del diagnóstico. El reto para ella ha sido hacer que la tecnología sea más accesible.

Para el procedimiento de Butler en Toronto, los médicos diseñaron el tratamiento para administrar con precisión los fármacos a lo que quedaba de su tumor y su entorno inmediato, al tiempo que se evitaba el tejido cercano. Antes de administrar la terapia, Lipsman se sentó en una sala de control adyacente para crear un mapa tridimensional de alta resolución del cerebro de Butler y señalar dónde quería abrir la barrera hematoencefálica para dirigir la quimioterapia.

A partir de ahí, el equipo siguió una secuencia de acontecimientos muy coordinados. Butler ingirió una píldora de quimioterapia a los 45 minutos del procedimiento. Cuando la quimioterapia alcanzó su máxima concentración en el torrente sanguíneo, los técnicos le inyectaron por vía intravenosa burbujas microscópicas llenas de gas. Estas burbujas son más pequeñas que los glóbulos rojos y pasan inofensivamente por el cuerpo mientras absorben la energía de los ultrasonidos.

Durante los 90 segundos siguientes, Lipsman dirigió el casco de ultrasonidos focalizado para que emitiera energía dirigida a un lugar preciso, del tamaño de un huevo, en el cerebro de Butler. Las ondas de ultrasonido hicieron que las microburbujas se expandieran y contrajeran rápidamente, aflojando las uniones estrechas de la barrera hematoencefálica y abriendo pasajes para que las moléculas del fármaco fluyeran y entraran en contacto directo con el tumor, además de su borde alrededor de la región.

"Científica y médicamente, la hazaña es innovadora", dice Lipsman. Pero se necesita mucho equipo especializado y personal capacitado, y no todos los hospitales o clínicas disponen de estos recursos.

Impaciente por la falta de financiación, acceso a la resonancia magnética y socios tecnológicos, Konofagou desarrolló un sistema de neuronavegación portátil que no depende de la resonancia magnética para guiar los ultrasonidos focalizados para abrir la barrera hematoencefálica. Al prescindir de una máquina de resonancia magnética específica, ideó una solución más sencilla que utiliza las imágenes de resonancia magnética existentes para encontrar el objetivo y luego abre la barrera con ondas de ultrasonido desde un dispositivo portátil. No ofrece un control tan preciso como los sistemas guiados por resonancia magnética, pero funciona.

Kullervo Hynynen, el físico médico de la Universidad de Toronto que fue pionero en el uso de ultrasonidos focalizados guiados por resonancia magnética y microburbujas, también está desarrollando un casco de ultrasonidos focalizados de nueva generación más sofisticado y personalizable que puede utilizarse sin la guía en tiempo real que proporciona una máquina de resonancia magnética cuando el paciente está dentro de ella.

El casco reutilizable reducirá el coste de la guía de imágenes a unos 500 dólares (472 euros) por la serie total de tratamientos, en comparación con el coste actual de aproximadamente 1000 dólares (945 euros) por sesión, calcula. Con nuevos avances tecnológicos, es posible que los pacientes puedan someterse a los tratamientos en la comodidad de sus hogares. "Ese es el sueño a largo plazo", afirma Hynynen, que también es vicepresidente de investigación e innovación de Sunnybrook. Cree que sólo faltan cinco años para que el Gobierno canadiense apruebe el dispositivo.

Una oportunidad que merece la pena aprovechar

Ante tanta expectación, varios equipos trabajan ya en el perfeccionamiento de la tecnología de los ultrasonidos focalizados. Insightec, patrocinador de Health Canada de Sunnybrook, fabrica actualmente uno de los dispositivos de ultrasonidos focalizados guiados por resonancia magnética más utilizados para abrir la barrera hematoencefálica. Lipsman afirma que la empresa está desarrollando formas de hacer el tratamiento más tolerable para los pacientes, por ejemplo, eliminando la necesidad de afeitarles la cabeza y de fijarles alfileres en el cráneo.

Y en lo que respecta a la aprobación gubernamental, Lipsman cree que las aplicaciones para el cáncer, como los cánceres cerebrales primarios o secundarios, son las que tienen más posibilidades de avanzar en los próximos dos o tres años. Esto se debe a que los resultados deseados, como la reducción del tamaño del tumor o el aumento de las tasas de supervivencia, son mucho más sencillos y requieren menos tiempo que los de las enfermedades neurodegenerativas. A partir de ahí, espera que los ensayos de enfermedades neurodegenerativas de mayor envergadura no estén demasiado lejos.

En febrero, Michael Butler cumplió un año de pronóstico, el mínimo de tiempo que se esperaba que sobreviviera cuando se le diagnosticó en 2021. El máximo que le dieron (18 meses) se cumple en agosto. Está aprovechando cada minuto. Después de su último tratamiento de ultrasonido focalizado en octubre de 2021, él y su esposa, Valerie, hicieron un épico viaje en tren por las Montañas Rocosas canadienses para celebrar su 15º aniversario de boda. Más recientemente, llevaron a sus hijos y nietos a Disney World.

En marzo de 2022, después de que los escáneres mostraran un nuevo tejido preocupante en la misma zona tratada con quimioterapia que el tumor original de Butler, se sometió inmediatamente a otra operación. Los resultados del laboratorio proporcionaron un inmenso alivio. Sólo se trataba de tejido cicatricial y no de más cáncer.

Este autodenominado soñador dice que se ofreció para estos ensayos clínicos, a veces laboriosos (y ciertamente no garantizados), para poder pasar más tiempo con sus hijos y nietos. También lo hizo por Valerie y por todos los viajes de esquí y paseos en Harley Davidson que han planeado. "Seré una rata de laboratorio", dice, y añade que espera que haya más ensayos clínicos con ultrasonidos en los que pueda participar. "Aprovecharé cualquier oportunidad que se me presente".