¿Qué sabemos de la relación entre el Paxlovid y los rebotes de COVID-19?

Cuando Anthony Fauci anunció en junio que había experimentado un caso de "rebote" de COVID-19 (dando positivo pocos días después de un resultado negativo) fueron muchos a los que les sorprendió que esto fuera posible. Pero en las semanas posteriores, un número creciente de personas sufrió rebotes o vivieron de cerca situaciones similares, incluyendo el propio presidente de los Estados Unidos, Joe Biden, que dio positivo la semana pasada.

"Es difícil ignorar las pruebas anecdóticas de rebote que salpican las redes sociales y los medios de comunicación", afirma Katelyn Jetelina, epidemióloga de la Facultad de Salud Pública de la Universidad de Texas (Estados Unidos) que escribe el popular blog Your Local Epidemiologist.

¿Qué es el rebote de COVID-19?

El rebote se produce cuando una persona da positivo en la prueba de COVID-19 o sufre una reaparición de los síntomas entre dos y ocho días después de recuperarse de la infección inicial y dar negativo en la prueba, según una alerta sanitaria para los médicos publicada por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) en mayo. En muchos casos, el rebote se produce en personas que toman una medicación antivírica, que se recomienda para personas con alto riesgo de progresar a una forma grave de COVID-19, acabar en el hospital o morir por la infección.

Estos son los hechos conocidos. Todo lo demás sobre el rebote es actualmente objeto de especulación.

"Hay muchas cosas que no sabemos ahora mismo", dice Jetelina. "No sabemos con qué frecuencia ocurre y no sabemos qué lo causa". Y aunque el fenómeno se suele relacionar con los antivirales, puede haber más de un factor implicado.

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¿Con qué frecuencia se producen rebotes en los pacientes de COVID-19? 

El ensayo clínico oficial de Pfizer para su antiviral Paxlovid tuvo lugar cuando la variante Delta era predominante en los EE.UU. Ese ensayo informó de que menos del 2% de las personas que tomaban la medicación (que implica dos pastillas tomadas dos veces al día durante cinco días) experimentaban rebote.

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Sin embargo, los médicos que han recetado Paxlovid en los últimos meses afirman que es probable que esa cifra sea una lamentable subestimación.

Scott Roberts, médico especialista en enfermedades infecciosas de la Facultad de Medicina de Yale, afirma que su experiencia sitúa la cifra más cerca del 5%. Esto coincide con un estudio publicado en Internet, pero que aún no ha sido revisado, en el que los investigadores de la Universidad Case Western Reserve evaluaron los casos de rebote tras la administración de Paxlovid y Lagevrio (el antiviral de Merck conocido genéricamente como molnupiravir) entre enero y junio de 2022.

En Estados Unidos, Paxlovid es el antiviral más recetado, con tres millones de tratamientos administrados desde su autorización de emergencia por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU. el pasado mes de diciembre. En cuanto a Lagevrio, se han administrado menos de medio millón de tratamientos. En la investigación del Case Western, alrededor del 3,5% de las personas que tomaron Paxlovid se recuperaron al cabo de siete días; en el caso de los que tomaron Lagevrio, la cifra se acercó al 6%.

En España, en cambio, podría afirmarse que el uso de Paxlovid es casi anecdótico. En junio de este año apenas se había administrado el 1,7% del total de 344 000 píldoras compradas por el Ministerio de Sanidad.

Con la última variante de Ómicron, BA.5, dominante en países como España y EE.UU. desde principios de julio, algunos médicos creen que las cifras de rebote actuales no sólo son más altas, sino que seguirán aumentando. Aftab Khan, médico de medicina interna de Davenport (Florida, EE. UU.), afirma que alrededor de una cuarta parte de sus pacientes de edad avanzada con Paxlovid han rebotado, y espera un nuevo aumento porque esta astuta subvariante probablemente sea aún mejor para evadir los anticuerpos.

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¿Está el rebote relacionado con el tratamiento antiviral? 

Aunque la tasa de rebrotes parece ser mayor en quienes toman medicamentos antivirales, no hay datos suficientes para afirmar definitivamente que exista una relación entre ambos.

En el ensayo de Pfizer sobre Paxlovid, los pacientes que tomaban placebos rebotaron en tasas similares a los que recibían el fármaco. Los CDC afirman que un breve retorno de los síntomas "puede formar parte de la historia natural" de la COVID-19 en algunas personas, hayan recibido o no un antiviral. Por este motivo, los CDC denominan al fenómeno rebote de la COVID-19 en lugar del término más extendido: rebote del Paxlovid.

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Pero Roberts, de Yale, afirma que, aunque los síntomas reaparecieron en algunos casos antes de que se autorizaran los antivirales, esto fue muy raro.

La causa del rebote de la COVID-19 es otra cuestión que actualmente no está clara. Según Jetelina, es posible que el medicamento no elimine suficientemente el virus en algunas personas, por lo que una vez que el paciente deja de tomarlo después del quinto día, el microbio puede empezar a multiplicarse de nuevo.

También es posible que el rebote se produzca cuando el tratamiento se inicia demasiado pronto; las recomendaciones actuales exigen que se inicie lo antes posible, idealmente en los primeros cinco días, pero eso puede no dar tiempo al sistema inmunitario a organizar una respuesta completa. También es posible que algunas personas se hayan vuelto a infectar después de terminar su enfermedad, aunque esto no explicaría los casos de rebote en personas que no han tenido ninguna exposición adicional después de recuperarse.

Según la portavoz de Pfizer, Kit Longley, el rebote no se debe a que el virus se haya vuelto resistente a Paxlovid, aunque señala que la empresa sigue vigilando los datos. En un informe publicado en Internet en junio, pero que aún no se ha publicado en una revista médica, los investigadores de Pfizer describen los detalles de su estudio original, en el que el rebote no estaba vinculado a ninguna mutación del virus en las personas que tomaban el medicamento.

Esto coincide con la investigación publicada en junio por un equipo de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos). Ese equipo realizó pruebas detalladas de sensibilidad antiviral y de anticuerpos neutralizantes en un solo paciente que había recaído. Llegaron a la conclusión de que la recaída no estaba causada por una resistencia al fármaco o por una inmunidad deteriorada, sino que probablemente se debía a que el virus no estaba suficientemente expuesto al fármaco.

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¿Quiénes corren mayor riesgo de rebote y qué deben hacer?

Quién podría experimentar un rebote de COVID-19 (y qué debería hacer al respecto) son también cuestiones abiertas.

En la investigación del Case Western, las personas con las condiciones médicas más graves, como los receptores de trasplantes de órganos, los que toman medicamentos inmunosupresores, los que tienen comorbilidades como enfermedades cardíacas o diabetes, y los consumidores de tabaco, eran los más propensos al rebote de la COVID-19.

Por supuesto, este es también el grupo con más probabilidades de obtener los beneficios de tomar un antiviral.

Tomar un antiviral también parece ser especialmente importante para las personas de alto riesgo mayores de 65 años, según un estudio israelí de más de 2000 personas que aún no ha sido revisado por otros científicos. Las personas de ese grupo de edad tratadas con terapia antiviral tenían un 67% menos de probabilidades de ser hospitalizadas y un 81% menos de probabilidades de morir que las que no tomaban el fármaco, un hallazgo que no se encontró en los sujetos más jóvenes del estudio.

Si alguien experimenta un rebote, los CDC dicen que deben asumir que son infecciosos y comenzar otra ronda de aislamiento de cinco días, seguida de cinco días de enmascaramiento. Sin embargo, la agencia admite que aún no se sabe si la infectividad de una persona durante el rebote difiere de la de su ataque inicial.

Algunos médicos afirman que los pacientes de rebote pueden salir de sus casas en cuanto la prueba de antígenos vuelva a ser negativa. Pero Roberts, de Yale, cree que es imprudente poner fin al aislamiento antes de tiempo, independientemente de los resultados de las pruebas. "Los errores en las pruebas son frecuentes, y la menor sensibilidad de las pruebas rápidas de antígenos me pondría nervioso si alguien abandona el aislamiento antes del tiempo previsto", dice.

Afortunadamente, la mayoría de los casos de rebote han sido leves. El rebote condujo a la hospitalización en menos del uno por ciento de los casos, según un estudio de los CDC publicado en junio. Esto tiene sentido, dice Roberts, "ya que el virus está comenzando en una cantidad menor, y el curso inicial de la droga permitió el tiempo para construir la inmunidad".

Algunos médicos están recetando una segunda ronda de Paxlovid (algo que, según Fauci, se le recetó a a él), pero aún no hay pruebas que respalden este régimen ampliado. Longley, de Pfizer, dice que la empresa está trabajando actualmente con la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. para finalizar un protocolo de estudio que evalúe si esto es beneficioso.

También es posible que un tratamiento más prolongado de la medicación antiviral inicial, como siete o 10 días en lugar de cinco, sea más eficaz para bloquear la replicación de la subvariante BA.5 Ómicron, que genera cargas virales más elevadas que sus predecesoras, afirma Jill Weatherhead, experta en enfermedades infecciosas del Baylor College of Medicine (Estados Unidos). No obstante, señala que habría que estudiar este protocolo antes de que los médicos pudieran empezar a recetarlo.

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Las incertidumbres que rodean al fenómeno del rebote no deberían impedir que las personas que podrían beneficiarse de los antivirales los tomen, insiste Roberts, aunque algunos pacientes le han dicho que quieren evitar el medicamento por esta razón.

"Esta es una estrategia peligrosa y equivocada", afirma. El propósito de un antiviral es prevenir la hospitalización y la muerte, no evitar que alguien tenga que aislarse más tiempo.