¿Es posible curar los sofocos? Puede que estemos cada vez más cerca

La mayoría de las mujeres menopáusicas están familiarizadas con los sofocos (la aparición repentina de calor que aumenta rápidamente, a menudo acompañada de sudoración, palpitaciones, mareos, fatiga y/o ansiedad), que son mucho más debilitantes de lo que su nombre sugiere.

Hasta el 80% de las mujeres sufren estos sofocos durante la menopausia, una época en la que los niveles fluctuantes y finalmente descendentes de la hormona estrógeno provocan el cese permanente de la menstruación y la fertilidad natural. Según Naomi Rance, profesora jubilada de neuropatología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Arizona (Estados Unidos) y pionera en la investigación de los sofocos, los sofocos imitan el modo en que el cuerpo se enfría cuando se sobrecalienta, pero se trata de una "activación inadecuada", ya que la temperatura corporal se mantiene dentro de los límites normales.

(Relacionado: Menopausia: la ciencia empieza a entender qué pasa)

Los científicos han estado desconcertados durante mucho tiempo acerca de este síntoma de la menopausia (también conocido como sofocos y síntomas vasomotores) porque no entendían exactamente qué hacía que una mujer sintiera calor de repente. Pero recientemente los investigadores han identificado un grupo de neuronas en el hipotálamo del cerebro responsables de desencadenar estos sofocos.

"Siempre hemos dicho que los sofocos se producen porque el hipotálamo funciona mal, lo cual es cierto. Pero ahora estamos entendiendo los detalles de por qué es así", dice Nanette Santoro, catedrática de obstetricia y ginecología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado (Estados Unidos) e investigadora de la menopausia desde hace mucho tiempo.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. está estudiando un fármaco que bloquea los efectos de estas neuronas y, si se aprueba, podría ofrecer una opción de tratamiento no hormonal ya en 2023. En la actualidad, el tratamiento principal es la terapia hormonal menopáusica para restaurar parte del estrógeno, pero no todas las mujeres pueden tomar estos fármacos con seguridad.

El nuevo medicamento "sería la primera nueva clase de fármacos específicos para los sofocos" desde la aparición en 1941 del tratamiento basado en estrógenos Premarin, afirma Stephanie Faubion, directora del Centro para la Salud de la Mujer de Mayo Clinic y directora médica de la Sociedad Norteamericana de Menopausia (NAMS).

(Relacionado: La historia de las mujeres desterradas por menstruar en Nepal)

Más que una molestia

Las mujeres con sofocos de moderados a intensos los padecen una media de cuatro años, y un tercio los sufre durante una década. Estas cifras son especialmente pronunciadas en el caso de la población negra y los nativos americanos. "Las mujeres de color suelen tener un inicio más temprano, una duración más larga y los sofocos más frecuentes, por lo que la carga es mucho mayor", afirma Genevieve Neal-Perry, catedrática de obstetricia y ginecología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (Estados Unidos), que investiga el nuevo medicamento. Las mujeres obesas de cualquier etnia también son más propensas.

Una vez que pasa la crisis (la mayoría duran entre 30 segundos y 5 minutos y se producen varias veces al día), las dificultades persisten. "Se puede tener la sensación de estar un poco agotada", dice Santoro. Los sofocos nocturnos son especialmente problemáticos porque interrumpen el sueño.

Las mujeres suelen entrar en la menopausia en los mejores años de su carrera, lo que convierte a este síntoma en un lastre profesional, afirma Faubion. En una encuesta británica, casi dos tercios de las mujeres trabajadoras de entre 45 y 55 años afirmaron que los síntomas de la menopausia les restaban capacidad de concentración, y más de la mitad dijeron perder la paciencia con colegas y clientes. "Las mujeres faltan al trabajo, cambian de empleo y rechazan oportunidades de ascenso debido a estos síntomas", afirma Faubion.

Los sofocos persistentes y frecuentes también pueden ser un presagio de mala salud, ya que algunas investigaciones sugieren que estos síntomas están relacionados con un mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares, como infarto de miocardio, ictus o insuficiencia cardiaca.

(Relacionado: ¿Qué le sucede al cerebro humano durante la adolescencia?)

Neuronas anormales 

La búsqueda de Rance para entender los sofocos comenzó hace tres décadas, cuando examinaba microsecciones de cerebros de mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas en busca de cambios en el hipotálamo, que, junto con la hipófisis, promueve la ovulación y la liberación de hormonas sexuales que controlan la reproducción. Observó un grupo de neuronas hinchadas en las mujeres posmenopáusicas. "No tenía ni idea de lo que eran ni de por qué aumentaban de tamaño", recuerda.

Pronto localizó receptores de estrógenos en las neuronas, lo que le llevó a plantear la hipótesis de que la ausencia de la hormona podía haber influido en el aumento de tamaño y el cambio de nivel de actividad tras la menopausia. Finalmente, su laboratorio identificó tres proteínas de señalización producidas por estas neuronas: dos de ellas, la kisspeptina y la neuroquinina B, desempeñan un papel importante en la fertilidad; la tercera es la dinorfina. El trío recibió el sobrenombre de neuronas KNDy, que se pronuncia "candy", caramelo en inglés, un juego de palabras con sus letras iniciales y un guiño a los expertos de Penn State en Hershey (Pensilvania) que identificaron por primera vez la kisspeptina.

La investigación animal de Rance reveló posteriormente cómo estas neuronas KNDy regulan la temperatura. "Las neuronas envían axones a las zonas que controlan la temperatura corporal en el hipotálamo", explica. Como son "muy, muy sensibles a los niveles de estrógeno", cuando la hormona disminuye, aumenta la actividad de las neuronas KNDy.

(Relacionado: Estamos rodeados de sustancias químicas que contribuyen al crecimiento de tumores en el útero)

Otros investigadores que trabajan con roedores también relacionaron las neuronas con los molestos sofocos. Su primer reto: entender cuándo un ratón está teniendo un sofoco, ya que no se le puede preguntar precisamente, dice Neal-Perry.

Para resolver este problema, el laboratorio de Neal-Perry desarrolló una superficie especial llamada termoclina que es fría en un extremo y caliente en el otro. Los ratones colocados en el lado acogedor a los que se inyectó suero salino placebo permanecieron allí. En cambio, los que recibieron capsaicina (un compuesto de los chiles conocido por desencadenar sofocos en humanos y animales) corrieron a la sección fría en busca de alivio. Por último, a un tercer grupo de ratones se les administró un fármaco que activa los receptores de neuroquinina en las neuronas KNDy. Al igual que la capsaicina, el fármaco hizo que los ratones corrieran al lado frío, lo que sugería que había desencadenado un sofoco.

Estudios posteriores confirmaron la importancia de la neuroquinina en la generación de sofocos en las mujeres. "En la última década, por fin pudimos encajar las piezas del rompecabezas", afirma Neal-Perry.

"No deberíamos pensar en los sofocos como un enigma", como se había hecho durante mucho tiempo, dice Rance. "Deberíamos pensar en cómo el estrógeno afecta a los circuitos cerebrales que luego influyen en las vías termorreguladoras".

(Relacionado: Las claves sobre la fertilidad femenina pasados los 35 años)

Bloquear el péptido, bloquear el flash

En los últimos años, las empresas han empezado a probar medicamentos que bloquean los receptores de las neuronas KNDy para reducir los sofocos. A diferencia de la terapia hormonal de la menopausia con estrógenos, la norma actual, "se trata de una bala bien dirigida al lugar que es el problema", dice Santoro, que dirigió parte de la investigación.

Un pequeño ensayo clínico de fase 2 demostró que, en el caso de las mujeres que experimentaban siete o más sofocos al día, la toma diaria de un fármaco oral (fezolinetant, que bloquea el receptor de la neurocinina) reducía los sofocos semanales en un 45%.

En octubre, Neal-Perry presentó en la Sociedad Norteamericana de Menopausia los resultados preliminares del ensayo de fase 3 (aún no publicado en una revista médica) de su investigación con fezolinetant, en el que participaron más de 1000 mujeres. Informó de que las mujeres que tomaban la pastilla diaria experimentaban entre dos y cuatro sofocos menos cada día en comparación con las que tomaban placebo. Las mejoras comenzaron inmediatamente y continuaron durante el año que duró el estudio, afirma Neal-Perry. El fármaco resultó igual de eficaz en mujeres afroamericanas, cuya mayor carga de sofocos suele dificultar su tratamiento, señala.

También se está investigando otro fármaco que bloquea la actividad de la KNDy, el elinzanetant, con ensayos de fase 3 en curso.

(Relacionado: COVID-19 y menstruación: ¿cómo afecta y por qué?)

El ensayo clínico de un tercer fármaco candidato, el pavinetant, se interrumpió tras causar problemas hepáticos. Ninguno de los otros medicamentos suscitó preocupaciones similares, afirma Neal-Perry. En la investigación sobre el fezolinetant, la queja más común fue el dolor de cabeza transitorio, según los resultados presentados en la NAMS.

La aprobación por la FDA de un antagonista de la KNDy sería especialmente beneficiosa para las mujeres menopáusicas que no pueden tomar terapia hormonal con seguridad o se sienten incómodas haciéndolo. Aunque la guía de la NAMS subraya que los tratamientos orales o transdérmicos a base de estrógenos son seguros para la mayoría de las mujeres menores de 60 años que tuvieron su última menstruación en la última década, no ocurre lo mismo con las mujeres mayores o las que han padecido cáncer de mama, cardiopatías, accidentes cerebrovasculares o un riesgo personal o familiar de trastorno de la coagulación sanguínea.

Otros futuros beneficiarios podrían ser los hombres que toman fármacos para el cáncer de próstata y las mujeres que toman tamoxifeno, un medicamento para la remisión del cáncer para las que los sofocos son un efecto secundario frecuente, afirma Neal-Perry. Y dado que las neuronas KNDy intervienen en la regulación de la ovulación, en última instancia podrían proporcionar una nueva vía para los tratamientos de la infertilidad, afirma Rance. Las primeras investigaciones con animales revelan el papel de las neuronas en el síndrome de ovario poliquístico, un trastorno médico hormonal que puede provocar infertilidad.

Quienes tratan a mujeres con sofocos están entusiasmados ante la perspectiva de un nuevo medicamento. "Tener más balas en la recamara siempre es bueno", afirma Santoro.

Además, los expertos en salud femenina están encantados de que por fin se haya resuelto la confusión científica que había detrás de los sofocos. Dado que casi todas las mujeres que llegan a la mediana edad los experimentan, dice Neal-Perry, "el hecho de que no hayamos comprendido la biología de los sofocos hasta la última década es bastante sorprendente."