La cura para algunas de las enfermedades más graves podría estar oculta en las alcantarillas

Una mañana de octubre por la mañana temprano, Lillian Musila, Martin Georges y Moses Gachoya metieron batas de laboratorio, guantes médicos y neveras de plástico en un Toyota 4X4 blanco, salieron de los cuidados terrenos del campus del Instituto de Investigación Médica de Kenia y pusieron rumbo a las afueras de la ciudad. Sus destinos eran los lugares más sucios y llenos de gérmenes que nos vienen a la mente: plantas de tratamiento de aguas residuales, ríos contaminados, las aguas residuales que corren entre las tiendas y casas de Kibera, uno de los barrios marginales más grandes de África.

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Para la mayoría de la gente, sólo pensar en las bacterias y virus que causan enfermedades en estos lugares provocaría un escalofrío. Pero para Musila, investigadora de enfermedades infecciosas, estos lugares rebosan, paradójicamente, de armas que se necesitan con urgencia para tratar algunas de las superbacterias más mortíferas del mundo. Musila y su equipo buscan bacteriófagos, o fagos, virus que infectan y matan bacterias, generalmente sin dañar al huésped humano.

"El concepto es que el enemigo de mi enemigo es mi amigo", explica Musila, investigadora principal del Departamento de Enfermedades Infecciosas Emergentes.

Los antibióticos han sido una piedra angular de la medicina moderna desde la década de 1940, contribuyendo a aumentar la esperanza de vida humana en 23 años. Pero hoy en día, muchos tipos de bacterias causantes de enfermedades han desarrollado formas de eludir los antibióticos, un fenómeno denominado resistencia a los antimicrobianos o RAM. La Organización Mundial de la Salud cita la RAM como una de las amenazas más urgentes para la salud pública de la humanidad. Los investigadores estimaron que las bacterias resistentes a los medicamentos causaron más de un millón de muertes en 2019, lo que convierte a la RAM en una de las principales causas de muerte a nivel mundial.

Se necesitan urgentemente nuevos antibióticos, pero no se ha descubierto una nueva clase de antibiótico desde la década de 1980. Hoy en día, con pocas compañías farmacéuticas desarrollando activamente antibióticos, la terapia de fagos es una de las pocas soluciones posibles para la RAM.

Aunque las terapias con fagos siguen siendo un área de investigación emergente, se han utilizado de forma segura y eficaz en la antigua Unión Soviética y en los estados postsoviéticos desde su descubrimiento en 1917. Los nuevos datos procedentes de ensayos clínicos y casos de uso en emergencias en EE.UU. y Europa indican que los fagos son seguros y eficaces para tratar incluso las infecciones que todos los antibióticos conocidos no pueden curar.

Hace ocho años, Musila se enteró de que la RAM era ya un reto importante en el país y empezó a trabajar en un proyecto de vigilancia nacional que examinaba la RAM en bacterias de pacientes hospitalizados en toda Kenia. Aunque la recopilación imparcial de datos plantea dificultades, Musila y sus colegas descubrieron que alrededor del 60% de las infecciones documentadas eran resistentes a varios tipos de antibióticos, incluidos los más baratos y fáciles de conseguir, recuerda. Su equipo empezó a dar la voz de alarma. Pero Musila, cuya formación se centra en el desarrollo de nuevos diagnósticos y terapias clínicas, quería hacer algo más que describir el problema.

"Daba la sensación de que íbamos por ahí declarando la fatalidad y el inminente fin del mundo", explica Musila. "Pensé que no podíamos quedarnos aquí sentados y documentar que las cosas van mal. Queríamos buscar soluciones". Asistió a una conferencia en la que oyó hablar de las investigaciones en curso sobre fagos y, cuando regresó a su laboratorio, redactó un protocolo y, en 2016, puso en marcha su primera caza de fagos.

La caza de los virus aliados

En la Compañía de Aguas y Alcantarillado de la ciudad de Nairobi, Georges, un técnico del laboratorio de Musila, y Gachoya, un becario, se abrocharon sus batas azules de laboratorio, se pusieron guantes desechables y se acercaron con cautela al borde de un profundo estanque de cemento que contenía aguas residuales marrones y burbujeantes. En el agua sucia, las bacterias trabajan duro para descomponer los residuos sólidos, y los fagos, que se encuentran de forma natural en el medio ambiente, están ocupados infectando esas bacterias, replicándose y saliendo de ellas para encontrar su próximo huésped.

Mientras Musila observaba, Georges sumergió un recipiente de plástico amarillo en el lodo y lo recuperó con una cuerda fina. Con cuidado, vertió el espécimen en un recipiente de plástico; Gachoya lo etiquetó como "aguas residuales" y lo dejó caer en una nevera vacía. Recogieron más muestras en la parte delantera de la planta, por donde entran las aguas residuales. Luego se adentraron en Kibera; Georges vadeó un arroyo poco profundo donde las aguas residuales se precipitaban sobre capas de basura y repitió el proceso de recogida.

De vuelta al laboratorio, Georges y Gachoya combinaron todas las muestras y pasaron las aguas residuales por un filtro diminuto, tamizando todo menos los fagos microscópicos, que son más pequeños que los virus y bacterias más diminutos. Cultivaron y multiplicaron los fagos alimentándolos con bacterias (en este caso, Klebsiella pneumonia y Pseudomonas aeruginosa resistentes a los fármacos, dos patógenos comunes en todo el mundo y uno de los objetivos del trabajo de Musila) y apartaron la mezcla.

Al día siguiente, colocaron pequeñas gotas de líquido con los fagos sobre bacterias que crecían en placas de Petri. Los fagos que matan a las bacterias dejan un pequeño claro circular en la superficie de la placa, señal de que las bacterias que crecían allí están muertas. A continuación, el equipo trabaja para aislar y purificar estos fagos asesinos. En pocos días, tras secuenciar los genomas de los fagos, el equipo sabrá cuántos fagos nuevos ha descubierto y congelará los nuevos virus a 80 grados Celsius para futuras investigaciones.

El descubrimiento de fagos es relativamente rápido y barato y, a diferencia de la investigación farmacéutica tradicional, sólo requiere un equipo de laboratorio básico y habilidad. En cambio, se tarda entre 10 y 15 años y al menos 1000 millones de dólares en identificar un nuevo antibiótico.

"Los estudiantes universitarios, los de bachillerato, cualquiera que tenga un mínimo de curiosidad por aprender sobre estas cosas puede hacerlo", afirma Graham Hatfull, profesor de la Universidad de Pittsburgh (Estados Unidos), donde dirige el programa SEA-PHAGES, que ha enseñado a encontrar fagos a más de 40 000 estudiantes de primer curso.

Esto tiene implicaciones críticas para reducir las desigualdades mundiales en materia de salud, investigación y acceso a los medicamentos. Las pruebas disponibles, aunque limitadas, sugieren que la carga de RAM es mayor en África y Asia. Sin embargo, muchos países en desarrollo, entre ellos 37 del África subsahariana, carecen de industria farmacéutica nacional y deben importar suministros médicos, medicamentos y vacunas de Estados Unidos y Europa.

"A menudo señalo la distribución desigual de las vacunas COVID durante la pandemia y cómo tardaron y siguen tardando en llegar a los países en desarrollo", afirma Tobi Nagel, que dirige la organización sin ánimo de lucro Phages for Global Health, que ayuda a crear capacidad de investigación sobre fagos en los países en desarrollo.

Lo mismo ocurre con los antibióticos. Muchos países en desarrollo carecen de acceso constante incluso a antibióticos básicos, por no hablar de medicamentos más avanzados o antibióticos combinados que son eficaces contra algunos microbios resistentes. En 2019, los investigadores de Malawi, por ejemplo, informaron de que solo el 48,5% de los medicamentos básicos y esenciales estaban almacenados en los centros de salud pública, mientras que el costo de un curso de más de la mitad de esos medicamentos superaba el salario diario promedio de los malawianos y era inasequible. Las terapias con fagos pueden desarrollarse en los países más afectados por la RAM, evitando al mismo tiempo el coste y las barreras técnicas de la investigación y el desarrollo farmacéuticos tradicionales.

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"Es una solución accesible para el mundo en desarrollo. Creo que eso es lo bueno", afirma Musila.

Además, hay indicios de que los fagos que se encuentran en la misma zona que las bacterias que infectan son más potentes que los que se encuentran en otras partes del mundo. Cuando Musila y su equipo probaron fagos de investigadores rusos contra un grupo de bacterias de Kenia, los virus rusos no fueron eficaces. Ivy Mutai, investigadora de fagos del Instituto de Investigación de Primates de Nairobi, tuvo una experiencia similar cuando ella y sus colegas probaron fagos de Georgia (Estados Unidos) contra cepas de bacterias keniatas y descubrieron que eran menos eficaces que los fagos aislados localmente.

Los fagos infectan a las bacterias uniéndose a uno, o como mucho a unos pocos, receptores de la superficie de la célula. Esta especificidad se describe como un diseño de cerradura y llave. En el medio ambiente, como las aguas residuales o los ríos, las bacterias evolucionan para eludir a los fagos y éstos, a su vez, se adaptan para recuperar la capacidad de infectar a las bacterias. Con el tiempo, esta carrera armamentística parece crear fagos muy eficaces para matar sólo cepas bacterianas específicas y locales.

"La variación geográfica es bastante grande", explica Mutai. "Esto exige que los keniatas busquen fagos específicos para las infecciones de Kenia", añadió.

Investigación con fagos y ensayos clínicos

En los seis años transcurridos desde que Musila lanzó su primera caza de fagos, su equipo ha identificado más de 150 fagos capaces de atacar y eliminar los denominados patógenos "ESKAPE", acrónimo de Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae y otras bacterias que suelen causar infecciones resistentes a los fármacos y muertes en humanos.

Además de su trabajo de búsqueda de fagos para combatir infecciones humanas comunes, Mutai, bajo la dirección de Atunga Nyachieo, que dirige el programa de investigación de fagos en el Instituto de Investigación sobre Primates, también está interesada en identificar fagos que puedan prevenir enfermedades bacterianas comunes en los cultivos o que puedan desinfectar el equipo médico y las superficies de los hospitales, que a menudo son una fuente de patógenos resistentes a los medicamentos.

En el Instituto Internacional de Investigación Pecuaria, también en Kenia, Angela Makumi y su equipo han desarrollado un tratamiento con fagos que previene las infecciones por salmonela en las aves de corral. Makumi supervisa actualmente los estudios en animales para probar un polvo con fagos que puede administrarse por vía oral a las aves y espera iniciar los ensayos de campo en febrero. Sorprendentemente, sólo se han necesitado dos años desde la caza inicial de fagos para desarrollar un tratamiento viable, afirma.

Al otro lado de la frontera, Jesca Nakavuma, profesora asociada de la Universidad de Makerere y presidenta del PhageTeam Uganda, y sus colegas trabajan para encontrar fagos que maten las cepas mortales de E. coli que se encuentran en las verduras crudas y destruyan una bacteria mortal llamada Aeromonas hydrophilia que contamina los tanques utilizados en la piscicultura comercial. En la República Democrática del Congo y Haití, los investigadores están trabajando para encontrar fagos que maten las bacterias que causan el cólera en los cursos de agua, pozos y otras fuentes de agua potable para prevenir brotes.

En EE.UU., Australia y algunos países europeos, la terapia con fagos se ha utilizado para tratar a pacientes en situaciones de emergencia o de uso compasivo en las que es seguro que los pacientes morirán a causa de sus infecciones resistentes a los fármacos. A pesar de la creciente necesidad, Kenia no cuenta con un mecanismo de uso de emergencia de este tipo. Esto ocurre, por lo general, después de que los médicos hayan agotado todas las opciones de antibióticos y ellos, o los familiares de los pacientes, envíen una muestra de bacterias del paciente a los investigadores de fagos para que las prueben contra sus colecciones.

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Desde 2017, Hatfull de Pittsburgh y su equipo han ayudado a tratar a unos 40 pacientes a través del uso compasivo, dice. Su equipo ha acumulado un banco de más de 10 000 fagos aislados del medio ambiente. En la actualidad, el laboratorio de Hatfull recibe cada dos días, aproximadamente, una solicitud de un médico o paciente que busca un tratamiento con fagos.

Sólo un puñado de ensayos clínicos han probado la terapia con fagos en entornos controlados, pero hay más de 60 ensayos registrados actualmente sólo en Estados Unidos. Kenia, y muchos países en desarrollo, no disponen de la infraestructura reglamentaria necesaria para utilizar la terapia con fagos en casos de emergencia o de uso compasivo. En su lugar, Musila comparte los fagos candidatos prometedores con el Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed de EE.UU., que financia su trabajo actual y lleva los fagos a pruebas más avanzadas antes de que se consideren para uso humano.

Retos y futuro de los fagos

Aunque hay ejemplos de éxito de fagos que erradican microbios multirresistentes en pacientes enfermos, la terapia con fagos sigue presentando muchas incógnitas. Por naturaleza, los fagos se replican en el interior de las células bacterianas a medida que las eliminan, pero se desconoce con qué rapidez ocurre esto una vez administrados a los pacientes. Por tanto, es difícil calcular y hacer un seguimiento de la dosis de fagos en cada momento. En el caso de los antibióticos, los médicos conocen la dosis exacta y el tiempo que tarda el fármaco en descomponerse en el organismo. Hasta ahora, las pruebas indican que incluso las dosis altas de fagos son seguras.

Una de las ventajas de la especificidad de los fagos es que sólo matan bacterias específicas, y no las bacterias sanas que se encuentran de forma natural en los seres humanos. En cambio, los antibióticos matan indiscriminadamente muchos tipos de bacterias, lo que puede provocar efectos secundarios graves a largo plazo.

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"La otra cara de la moneda", explica Hatfull, "es que la especificidad puede ser tan estricta que sólo acabe con determinados aislados clínicos, en lugar de con un conjunto amplio". Esto significa que los investigadores de todo el mundo necesitan desarrollar enormes colecciones de fagos contra cada tipo de bacteria causante de enfermedades en humanos. Hatfull y su equipo de investigación están trabajando para desentrañar los genomas de los fagos con el fin de entender cómo podrían diseñar fagos más potentes que puedan atacar a una gama más amplia de bacterias.

Hasta ahora, la identificación de fagos para uso clínico en humanos se ha hecho caso por caso. Esto probablemente no será sostenible cuando los médicos y los pacientes empiecen a confiar en la terapia con fagos de forma más rutinaria. "Cuando hablamos de bacterias extremadamente resistentes a los fármacos, las vemos a menudo. No es una rareza. Podríamos vernos desbordados por la necesidad", afirma Musila.

Los investigadores están creando bancos de fagos nacionales y mundiales a los que los médicos y científicos que buscan fagos pueden acceder fácilmente; sin embargo, todavía se necesita una vía clara para identificar, obtener y producir en masa fagos para terapia. Tampoco está claro si las normativas actuales sobre seguridad y calidad de los fármacos son adecuadas para abordar la terapia con fagos, especialmente en los países en desarrollo que nunca han emprendido el desarrollo de fármacos.

Por último, no se sabe durante cuánto tiempo serán eficaces los fagos, ya que las bacterias pueden desarrollar resistencia a ellos. En el laboratorio de Musila, Georges y Gachoya ven a veces cómo las bacterias desarrollan resistencia a los fagos de la noche a la mañana.

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En la actualidad, se administra a los pacientes un cóctel de cuatro o cinco fagos diferentes para prevenir la resistencia. Hatfull afirma que su equipo rara vez ve aparecer bacterias resistentes a los fagos.

Dado el bajo coste y los conocimientos técnicos necesarios para esta investigación, podría ser factible que los investigadores buscaran continuamente nuevos fagos a medida que las bacterias desarrollaran resistencia. Las aguas residuales, los cursos de agua contaminados y otros entornos repletos de gérmenes son una fuente inagotable de nuevos fagos que, a diferencia de los antibióticos, evolucionarán continuamente para matar bacterias.

"Es una carrera más igualada", afirma Musila.