Los científicos podrían haber resuelto el misterio de la niebla cerebral de la COVID-19
Casi el 40 por ciento de los pacientes con COVID de larga duración padecen este trastorno de desorientación. Las conexiones destruidas entre las células cerebrales pueden ser las culpables.
Una neurona humana se compone de un cuerpo celular, un largo axón y dendritas espinosas que contienen puntos de contacto (sinapsis) que permiten a las neuronas comunicarse entre sí.
Cuando los científicos del Instituto Karolinska de Suecia infectaron organoides cerebrales (piezas de tejido cerebral del tamaño de una cabeza de alfiler cultivadas en el laboratorio) con el virus que causa la COVID, descubrieron que éste no solo se extendía an las neuronas del cerebro sino que también aceleraba la destrucción de las conexiones entre neuronas, llamadas sinapsis, que son esenciales para la comunicación.
Estos descubrimientos amplían la comprensión de cómo el SARS-CoV-2 puede dañar el sistema nervioso. Los pacientes de COVID-19 siguen sufriendo un amplio abanico de síntomas, especialmente problemas de comportamiento y neuronales, bastante después de la infección. Uno de estos problemas, conocida como niebla cerebral, provoca desorientación, pérdida de memoria, dolor de cabeza crónico y entumecimiento, y afecta a casi el 40% de los pacientes con COVID de larga duración.
"Hay muchos casos documentados, algunos en nuestra propia clínica, de pacientes que tienen síntomas [de niebla cerebral] que duran hasta un año", dice Ayush Batra, neurólogo de la Escuela de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern (Estados Unidos).
Carl Sellgren, psiquiatra y biólogo celular, y su equipo del Instituto Karolinska (Suecia), usaron los organoides para intentar saber qué hace el SARS-CoV-2 en el cerebro.
"Fue bastante sorprendente que cantidades muy pequeñas del virus pudieran propagarse con bastante rapidez en los organoides y eliminar un número excesivo de sinapsis", dice Ana Osório Oliveira, coautora y neurocientífica del laboratorio de Sellgren.
Otro estudió descubrió que la proteína de la espícula, que cubre la parte exterior del virus, directamente elimina las sinapsis provocando una pérdida de memoria en los ratones de laboratorio al provocar una inflamación.
La destrucción de demasiadas conexiones entre neuronas, o la poda excesiva, es lo que puede estar causando la niebla cerebral en los pacientes con COVID de larga duración. "Ésta podría ser una de las muchas razones (probablemente) por las que estamos observando una serie de síntomas neurológicos, incluso después de que la infección haya desaparecido hace tiempo", afirma Samudyata, un investigador postdoctoral del Instituto Karolinska que dirigió el estudio, el cual firma sus trabajos con sólo un nombre.
En las autopsias de pacientes que murieron más de 200 días después de contraer la COVID-19, se han encontrado virus en tejidos cerebrales y por todo el cuerpo. Es una evidencia de que el virus es capaz de permanecer en los órganos de todo el cuerpo.
"Hay algunas reservas víricas persistentes que pueden provocar una respuesta inflamatoria crónica o un ataque autoinmune en el cerebro, que puede causar un recorte o encogimiento del cerebro", dice Batra.
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La poda de conexiones entre neuronas es esencial para el aprendizaje
El cerebro está formado por una red densa y dinámica de células nerviosas que se comunican a través de sinapsis que cambian a medida que el ser humano aprende. "Las sinapsis son esencialmente la forma en que las células se comunican entre sí y cómo se transmite la información de una parte del cerebro a otra", dice Lancaster.
Las sinapsis son responsables de todas las funciones del cerebro, desde la memoria hasta el control del movimiento y la sensación de las emociones, y se remodelan constantemente. "Así es como aprendemos", dice.
Las uniones entre las neuronas que se comunican entre sí suelen tener más extremos en forma de perilla que producen neurotransmisores (sustancias químicas que transmiten señales a otras neuronas) que luego viajan a través de los espacios entre las neuronas conocidos como hendidura sináptica. Por el contrario, las neuronas que se comunican menos, o no se comunican en absoluto, tienen menos sinapsis porque son eliminadas, o podadas, por unas células inmunitarias llamadas microglías. Las microglías constituyen hasta el 17 por ciento de la población celular en algunas partes del cerebro humano, y realizan tareas de limpieza al migrar por el cerebro comiendo células muertas y eliminando las sinapsis débiles.
Aunque la poda sináptica es más activa en los cerebros en desarrollo, como los de los fetos y los bebés, continúa en los cerebros sanos durante toda la vida y es necesaria para codificar nuevos recuerdos y borrar los que el cerebro ya no necesita. La poda sináptica también es fundamental para que el cerebro se recupere de una lesión; refuerza las sinapsis a medida que se reaprenden las habilidades perdidas y elimina las que ya no funcionan.
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Uso de organoides cerebrales para estudiar el daño neuronal
Estudiar una relación directa entre la COVID-19 y la disfunción cognitiva, como la niebla cerebral, es difícil en cerebros vivos. Por ello, los estudios suelen limitarse a cadáveres de pacientes con COVID-19. Pero los organoides cerebrales, llamados mini cerebros, permiten a los científicos ver en tiempo real cómo el SARS-CoV-2 afecta al tejido vivo.
Utilizando organoides cerebrales, Oliveira y sus colegas descubrieron que el propio virus no estaba podando directamente las conexiones sinápticas, sino que estaba activando la microglía.
"Descubrimos que tras la infección por el SARS-CoV-2, de alguna manera la microglía se vuelve inmunorreactiva y se come más sinapsis de lo normal", dice Samudyata.
El estudio es importante porque muestra claramente las diferencias cuantitativas en la actividad de la microglía tras la COVID-19 y su efecto en las sinapsis, dice Batra.
Pero una poda excesiva de las sinapsis puede ser perjudicial y se ha relacionado con trastornos del neurodesarrollo, como la esquizofrenia, y con afecciones neurodegenerativas, como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.
En un estudio de seguimiento, el equipo de Sellgren ha encontrado que una proteína llamada C4A, que ayuda a eliminar microbios y células infectadas, también marca a las sinápsis para eliminarlas. Aunque este estudio no relaciona directamente la C4A con la niebla cerebral, sugiere que, dependiendo de la genética, la inflamación tras la infección puede afectar a la poda de la sinapsis, dice Sellgren.
Si la excesiva eliminación de sinapsis que se produce en los organoides cerebrales tras la infección por el SARS-CoV-2 también se produce en las personas, podría destruir conexiones vitales y explicar por qué algunos enfermos de COVID-19 sufren síntomas neurológicos a largo plazo.
"Es de esperar que una excesiva eliminación de sinapsis afecte a la capacidad de una persona para formar nuevos recuerdos o para recordar los existentes, y podría ayudar a explicar la lentitud de las funciones cerebrales que se observa en la niebla cerebral", afirma Lancaster.
Esto concuerda con los estudios realizados en los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. que han descubierto que los anticuerpos producidos en respuesta al SARS-CoV-2 pueden atacar las células que recubren los vasos sanguíneos del cerebro, causando daños e inflamación (que activan la microglía) incluso si el virus no entra directamente en el cerebro. Eso puede explicar por qué, como ha demostrado el equipo de Batra, algunos pacientes con COVID de larga duración que no están lo suficientemente enfermos como para ser hospitalizados siguen experimentando síntomas neurológicos más allá de un año después de la infección inicial.
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¿La pérdida de sinapsis provoca el encogimiento del cerebro?
Un estudio del Reino Unido también ha demostrado que incluso la COVID-19 leve puede encoger el cerebro a través de la pérdida de materia gris (la capa más externa del cerebro que está formada por cuerpos celulares y es vital para controlar el movimiento, la memoria y las emociones), provocando cambios físicos equivalentes a una década de envejecimiento. "Todavía no tenemos claro qué puede contribuir, en general, a la pérdida de volumen o grosor de la materia gris observada mediante resonancia magnética", afirma Gwenaëlle Douaud, neurocientífica de la Universidad de Oxford (Reino Unido) que dirigió el estudio.
Aunque la eliminación de sinapsis, como muestra el estudio de Samudyata, podría explicar un pequeño porcentaje del cambio en la materia gris, dice Douaud, se necesitan más estudios que combinen imágenes con secciones de tejido para determinar los otros factores que conducen al encogimiento del cerebro.
La microglía hiperactiva puede causar problemas de otras maneras. El estudio actual también muestra que el patrón de genes activados y desactivados por la microglía en los organoides cerebrales tras la infección por el SARS-CoV-2 imita la actividad génica observada en los trastornos neurodegenerativos. Esto puede explicar por qué hay un riesgo tres veces mayor de desarrollar afecciones neurológicas o psiquiátricas en los seis meses siguientes a la infección por la COVID-19 en comparación con los no infectados. En los adultos mayores de 65 años, el riesgo de desarrollar demencia tras una infección por COVID-19 es casi el doble que el de otras infecciones respiratorias.
Sin embargo, los científicos advierten que se necesita mucha más investigación para comprender el efecto de la infección por SARS-CoV-2 en el cerebro. Dado que los organoides se asemejan a células inmaduras (como las que se encuentran en estado fetal o postnatal) esto limita la extrapolación de los resultados a las células cerebrales adultas maduras.
"Aunque estos datos son interesantes e indican que la microglía proinflamatoria desempeña un papel en los mecanismos de la enfermedad que subyace a la COVID larga, se necesitan más estudios para validar estos hallazgos y desarrollarlos", afirma Oliver Harschnitz, jefe de grupo del Centro de Investigación en Neurogenómica del Instituto Technopole de Milán (Italia).
Tampoco se sabe si la COVID larga tiene efectos irreversibles en el cerebro. Por eso, mientras se acelera el ritmo de las vacaciones y las actividades invernales en interiores, Samudyata aconseja tomar medidas preventivas y estar al día con las vacunas para minimizar la posibilidad de contraer COVID una y otra vez. Aunque no está claro cómo el virus ejerce efectos perjudiciales en el cerebro, es evidente que causa daños.
Este artículo se publicó originalmente en inglés en nationalgeographic.com. Ha sido actualizado con nuevos estudios.
