¿Y si los perros esconden los secretos para la vida eterna?

Stephanie Abraham, criadora de perros y juez de exposiciones caninas en Connecticut, vive con ocho tranquilos cavalier king Charles spaniel y uno travieso llamado Ace. "Es el único cavalier que se mete en líos", dice. A este perro de nueve años y ocho kilogramos, con ricas marcas de color castaño y ojos grandes y conmovedores, le gusta saltar sobre la silla de la cocina, arrancar el correo de la encimera y masticarlo hasta hacerlo trizas. "Lo último que masticó fue mi citación como jurado", dice Abraham.

Hace unos años, Ace, campeón del American Kennel Club, desarrolló un leve soplo cardíaco, el primer indicio de una enfermedad valvular progresiva que puede desembocar en insuficiencia cardíaca y muerte. Afecta al 7% de todos los perros y hasta al 80% de los cavaliers. Los fármacos pueden ralentizarla, pero el soplo de Ace empeoraba. Así que Abraham lo inscribió en un tratamiento experimental que podría dar paso a una nueva generación de terapias génicas para curar enfermedades crónicas y quizá el propio envejecimiento, no sólo en perros, sino también en nosotros.

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El tratamiento que recibió Ace, denominado RJB-01, libera dos genes asociados a la longevidad. La mayoría de las terapias génicas se centran en un único defecto genético (por ejemplo, una forma hereditaria de ceguera), pero este tratamiento no se centra en una mutación ni siquiera en la válvula defectuosa. En su lugar, trata de restaurar procesos y vías celulares que son importantes para la salud pero que se estropean con la edad, provocando problemas cardiacos, diabetes y otras dolencias crónicas.

"Pensamos que el envejecimiento es reversible", afirma Daniel Oliver, cofundador y director general de Rejuvenate Bio, empresa que ha desarrollado la terapia génica. "Si eres capaz de afectar al envejecimiento, deberías ser capaz de afectar a múltiples afecciones relacionadas con la edad".

Durante décadas, los científicos han estudiado organismos sencillos como gusanos y moscas de la fruta, y los animales fundamentales de los laboratorios: ratones y ratas. Se ha demostrado que diversos fármacos y dietas hipocalóricas retrasan el envejecimiento y prolongan la vida de estas especies, a veces hasta en un 50%. Pero los experimentos no han dado lugar a un gran avance para nosotros y, aunque suene un tanto frío, Oliver señala que el mundo no está esperando con impaciencia la llegada de fármacos de longevidad para gusanos y ratas. "A la mayoría de la gente no le interesa prolongar su vida", afirma.

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Al fijarse en los perros, los investigadores de la longevidad esperan descubrir formas de hacer retroceder el tiempo en los humanos. Los perros son buenos modelos para investigar por qué envejecemos peor física y cognitivamente. Comparten nuestro hogar, respiran el mismo aire, a menudo ingieren los mismos alimentos y sufren muchas de las dolencias que aquejan a las personas mayores, como cáncer, artritis, diabetes, demencia, obesidad, fragilidad y, como Ace, la enfermedad de la válvula mitral. Como la vida de un perro transcurre mucho más rápido que la nuestra, los científicos pueden seguir los cambios biológicos en cuestión de años, no de décadas, y probar terapias antienvejecimiento a un coste mucho menor.

Incluso si los experimentos con perros no aportan nada que frustre el envejecimiento humano, pueden producir tratamientos novedosos para nuestros amigos peludos, y nadie que se haya despedido alguna vez de un can querido se opondría a ello. "Si resolvemos el problema de la longevidad en los perros, reduciremos muchas penas y sufrimientos", afirma el biólogo molecular e investigador del cáncer Andrei Gudkov, cofundador de una organización que estudia el envejecimiento en perros de trineo jubilados. La llamó Vaika, en honor a su difunto husky siberiano.

Por supuesto, la motivación de las empresas biotecnológicas no es puramente humanitaria. Los estadounidenses tienen unos 77 millones de perros, (en España, la cifra es de 9,3 millones de perros) lo que los convierte en el animal de compañía más popular con diferencia. Algunos dueños entusiastas y adinerados se han gastado más de 50 000 euros para clonar a su adorado perro. A la empresa que consiga un elixir de longevidad para las mascotas caninas le aguardan grandes fortunas, independientemente de que lo consiga para nosotros.

Caninos a la vanguardia

El biólogo Matt Kaeberlein, de la Universidad de Washington (Estados Unidos), codirige el Proyecto de Envejecimiento Canino, el esfuerzo más ambicioso para tratar de descifrar el código de la longevidad canina y desentrañar los secretos que guarda para los humanos. Iniciado en 2019, el proyecto ha inscrito a casi 40 000 perros domésticos de todo tipo en un estudio de 10 años para identificar los factores biológicos, ambientales y genéticos que promueven una longevidad saludable.

Sus dueños envían historiales médicos, así como encuestas detalladas sobre la salud, la cognición y las "experiencias vitales" de los perros. Los investigadores también recogen información sobre la calidad del aire y el agua en los códigos postales donde viven los sujetos. Está previsto secuenciar el genoma de 10 000 perros. Unos 1000 se someterán anualmente a exámenes veterinarios exhaustivos, con sofisticados análisis de su microbioma y epigenoma, o modificaciones químicas del ADN que indican la edad biológica.

Los científicos ya han publicado una serie de artículos basados en los datos del proyecto, entre ellos dos recientes con conclusiones relevantes para las personas: la actividad física protege contra la disfunción cognitiva y una comida diaria es mejor que la alimentación frecuente para la salud en general.

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Kaeberlein también dirige un ensayo de rapamicina, un inmunosupresor aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU. para pacientes con trasplantes de órganos, en 580 perros. Decenas de estudios han demostrado que prolonga la vida de ratones y otros organismos modelo.

Algunos científicos consideran la rapamicina uno de los candidatos más prometedores a fármaco para la longevidad humana. No son pocas las personas que la toman de forma no autorizada con ese fin. Kaeberlein ha hecho saber que le gustaría que le enviaran información sobre su salud. También toma una dosis baja de rapamicina cada semana, en ciclos intermitentes de 10 semanas, y está empezando a observar los efectos en sus biomarcadores sanguíneos y su epigenoma.

El fármaco desencadena algunas de las mismas acciones moleculares y metabólicas que la restricción calórica extrema, que ha prolongado sistemáticamente la esperanza de vida en estudios de laboratorio. Kaeberlein cree que la rapamicina también puede regular la inflamación, un factor importante en las enfermedades relacionadas con la edad.

Pero la autoexperimentación y las anécdotas multitudinarias no demostrarán nada, y la rapamicina no tiene patente, por lo que la industria farmacéutica tiene pocos incentivos para financiar un gran ensayo clínico. "No se gana dinero, o al menos no tanto como si se tratara de un nuevo fármaco", afirma Kaeberlein.

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En su estudio doble ciego controlado con placebo con perros participan niños sanos de siete años, por lo que un aumento significativo de la esperanza de vida sería evidente en tres años. Dependiendo de sus resultados, podrían generar interés (e inversión económica) para ensayos clínicos o consignar la rapamicina a la larga lista de fármacos que inicialmente suscitaron esperanzas de un avance en la longevidad, pero se desvanecieron.

Andrei Gudkov cree que hay demasiadas variables en los hogares de mascotas como para proporcionar datos científicos limpios. Así que él y sus colegas del estudio Vaika reclutaron a 102 antiguos perros de trineo de entre 8 y 11 años de edad de todo EE. UU. para que vivieran sus años dorados en una perrera de la Facultad de Medicina Veterinaria de Cornell en condiciones estrictamente controladas, con amplio espacio para correr y jugar.

Los científicos controlan escrupulosamente los cambios de la edad adulta: los perros realizan pruebas en cintas rodantes, tareas cognitivas y actividades de resolución de problemas, como averiguar cómo sortear una valla. Los científicos también han probado dos fármacos por su potencial antienvejecimiento: la lamivudina, un tratamiento aprobado por la FDA para el VIH y la hepatitis B, y el entolimod. El entolimod, una proteína recombinante desarrollada para contrarrestar los efectos del envenenamiento por radiación, también se está evaluando en la Clínica Mayo como refuerzo del sistema inmunitario en personas mayores de 65 años.

Mientras tanto, una nueva empresa de San Francisco llamada Loyal está probando un implante disoluble que libera un fármaco destinado a retrasar el envejecimiento de las razas grandes, que envejecen más deprisa y mueren más jóvenes que las pequeñas. También está en fase de desarrollo una sabrosa píldora para perros mayores de todas las razas, salvo las más pequeñas de juguete, cuyo nombre en clave es LOY-002. Al igual que la rapamicina, emula los efectos biológicos de la restricción calórica.

"Mientras estamos construyendo estos medicamentos para la longevidad canina y dando algo que los dueños de mascotas, al menos por los correos electrónicos que recibo, realmente quieren, también estamos aprendiendo algo sobre cómo ayudar a las personas a vivir vidas más largas y saludables", dice Celine Halioua, fundadora y CEO de Loyal. "Sinceramente, lo más importante que puede hacer Loyal es demostrar que el envejecimiento debería ser una clase de fármaco... que hay una forma de desarrollar un fármaco para este mecanismo".

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La cura del ADN

La madre de Ace, Gabby, desarrolló la enfermedad de la válvula mitral antes que él. Esta válvula permeable hace que la sangre vuelva a la cavidad superior izquierda del corazón en lugar de pasar a la inferior. A los 12 años, Gabby formó parte del primer grupo de perros que recibió la terapia génica que más tarde recibiría Ace. Su tratamiento surgió de los experimentos dirigidos por Noah Davidson, entonces investigador postdoctoral en el laboratorio del biólogo de Harvard George Church.

Davidson sabía que la expresión génica (el proceso por el que la información almacenada en el ADN se traduce en moléculas que controlan el funcionamiento de las células) puede estropearse a medida que envejecemos. Creía que regular adecuadamente la expresión génica, es decir, activar unos genes y desactivar otros, era la clave para retrasar el envejecimiento y eliminar muchas de las enfermedades que lo acompañan.

Él y sus colegas se centraron en tres genes conocidos por promover un envejecimiento saludable y una vida más larga en ratones modificados genéticamente. Su teoría era que una copia extra de cualquiera de estos genes, o quizá de todos ellos, tendría amplias ventajas para la salud de los ratones normales. El equipo creó una terapia a partir de cada gen y las probó todas en ratones, una terapia cada vez y en cócteles de dos y tres genes. En un artículo publicado en 2019 en PNAS, los científicos informaron de que una sola dosis de un combo de dos genes mitigaba cuatro dolencias relacionadas con la edad: diabetes tipo 2, obesidad, insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal.

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Rejuvenate Bio, cofundada por Church, Davidson y Daniel Oliver, se lanzó rápidamente a realizar pruebas en perros. El estudio, centrado en evaluar la seguridad de la terapia, no se limita a los cavalier king Charles spaniel. Pero una comunidad apasionada y bien organizada de propietarios de la raza, la mayoría de los cuales tendrá un perro con valvulopatía mitral, difundió la noticia del ensayo. "Es algo muy importante en el mundo de los cavaliers", afirma Stephanie Abraham.

A principios de 2020, Abraham llevó a Gabby a la Facultad de Veterinaria Cummings de la Universidad de Tufts, en Massachusetts, a una hora de su casa. La perra recibió una infusión intravenosa en la pata trasera. A pesar de toda la ciencia y la meticulosa investigación necesarias para crear la terapia, el goteo intravenoso duró menos de 15 minutos. "No hubo dolor ni llanto", dice Abraham. Ace superó sin problemas la infusión dos años después.

Rejuvenate Bio no ha anunciado los resultados, pero se ha asociado con una empresa de salud animal y tiene previsto solicitar la aprobación de la FDA para la terapia génica canina. La empresa también planea recodificar el cóctel de genes para uso humano y probarlo en dos enfermedades: la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, que rompe parte de la pared muscular del corazón y aumenta el riesgo de latidos irregulares y muerte súbita; y la lipodistrofia parcial familiar, un trastorno de almacenamiento anormal de grasa que provoca diabetes, agrandamiento del hígado y otros problemas de salud en la edad adulta.

Gabby y Ace no han tenido complicaciones ni efectos secundarios perceptibles por la terapia, y Abraham se siente alentado por los análisis de sangre de una hormona que indica lo bien que bombea sangre el corazón y puede señalar una insuficiencia cardiaca incipiente. Los niveles de Gabby han mejorado y los de Ace se mantienen estables: el bribón no muestra ningún signo de querer apartar las pezuñas del correo.