Detectando el Alzheimer a simple vista

Suele decirse que los ojos son el espejo del alma, pero según una investigación reciente, también pueden revelar los primeros signos de la enfermedad de Alzheimer, una dolencia neurodegenerativa que afecta a más de 800 000 personas en España y a 55 millones en todo el mundo.

Un análisis de siete años ha conectado los cambios físicos en una región del ojo llamada retina con lo que ocurre en el cerebro durante el Alzheimer, empezando por sus fases más tempranas, cuando los pacientes sólo presentan un deterioro cognitivo leve.

"La enfermedad de Alzheimer comienza muy pronto en términos de cambios patológicos, que pueden producirse décadas antes de que aparezcan los síntomas", afirma Maya Koronyo-Hamaoui, neurocientífica del Centro Médico Cedars Sinai de Los Ángeles (Estados Unidos) que dirigió el nuevo estudio y colaboró con investigadores de Italia y Australia. Si los médicos pudieran diagnosticar con fiabilidad el trastorno en este periodo anterior a la aparición de los síntomas, podrían probar intervenciones para ralentizar su progresión. Los nuevos fármacos comercializados, como el lecanemab (todavía pendiente de aprobación en Europa), por ejemplo, se dirigen a pacientes con deterioro leve antes de que los síntomas sean irreversibles.

Situada en la parte posterior del ojo, la retina traduce la luz en señales eléctricas que viajan hasta el cerebro. Examinar el ojo puede parecer una estrategia improbable para la detección del Alzheimer, pero en realidad "es la única parte del sistema nervioso central que se puede ver directamente en una persona viva, [que no está oscurecida por el hueso], por lo que la gente lleva bastante tiempo mirando a los ojos a la enfermedad de Alzheimer", afirma Alan J. Lerner, neurólogo del Centro Médico de los Hospitales Universitarios de Cleveland (Estados Unidos) que lleva más de 30 años tratando a pacientes con demencia.

El equipo de Koronyo-Hamaoui descubrió que los niveles más altos de la proteína beta-amiloide (un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer) en la retina se correspondían con niveles más altos en el cerebro y un deterioro cognitivo más grave. De hecho, la cantidad de esta proteína mal plegada en la retina de un paciente predecía mejor su puntuación en pruebas cognitivas que las pruebas que revelaban la densidad de placas cerebrales (grumos de proteína beta-amiloide) presentes en el cerebro.

Sobre la base de este nuevo trabajo (realizado con cadáveres y muestras de tejidos) se están llevando a cabo varios ensayos clínicos para determinar si la medición de los depósitos de amiloide en la retina es una forma precisa de diagnosticar la enfermedad de Alzheimer en fase inicial en pacientes vivos.

Lerner, que no participó en la investigación, califica estos esfuerzos por desarrollar pruebas diagnósticas de "cambio radical" en la forma en que la comunidad científica considera la enfermedad de Alzheimer. "En los últimos años estamos pasando de un diagnóstico clínico, basado en los síntomas, a una definición biológica, basada en biomarcadores" o señales mensurables, como los niveles de azúcar en sangre en ayunas para la diabetes.

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Lo que revela la retina

El estudio post mortem, que analizó muestras de tejido retiniano y cerebral de 86 donantes humanos, examinó posibles biomarcadores en la retina y los relacionó con indicadores conocidos de la enfermedad de Alzheimer como las placas amiloides (entre neuronas) y los ovillos neurofibrilares (dentro de las neuronas). También analizaron la relación entre el daño retiniano y el deterioro cognitivo. En 39 casos, los investigadores evaluaron la retina y el cerebro del mismo sujeto, lo que hizo posible una comparación directa. Entre los donantes había desde individuos sanos a personas con deterioro cognitivo leve (DCL) o pacientes de Alzheimer con demencia.

Se trata del primer análisis cuantitativo de las retinas de pacientes con DCL, que es una población importante porque estas personas experimentan las primeras fases sintomáticas de la enfermedad de Alzheimer, afirma Yosef Koronyo, neurocientífico también del Centro Médico Cedars Sinai (Estados Unidos), que desarrolló muchas de las técnicas utilizadas en la investigación actual. Los cambios en la retina entre individuos sanos y este grupo podrían identificar a los pacientes que no han avanzado hacia la demencia, mientras que los cambios adicionales a medida que empeora el Alzheimer podrían rastrear su progresión.

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Para visualizar estos biomarcadores, Koronyo-Hamaoui y su equipo los marcaron con compuestos que brillan en presencia de la luz, una técnica denominada inmunofluorescencia. "Luego se pueden contar o contar el área que cubren, y esto da mucha información sobre la patología", afirma Koronyo-Hamaoui. Los investigadores dedujeron que, al igual que la enfermedad de Alzheimer afecta a unas regiones del cerebro más que a otras, la enfermedad daña algunas zonas de la retina antes o después en la progresión de la enfermedad. Y, como predijeron, muchos biomarcadores se elevan primero en la capa interna de la retina (la expuesta a la luz) y, en particular, en las regiones más alejadas del centro del ojo. Saber qué zonas se ven afectadas en primer lugar ayuda a los médicos a centrarse en lugares específicos cuando realizan exámenes oculares.

Según Koronyo-Hamaoui, "los niveles de beta-amiloide en la retina aumentan muy pronto y constituyen la mayor diferencia entre la cognición normal y el DCL". En comparación con los controles sanos, las retinas de los pacientes con DCL tenían cinco veces más cantidad de beta-amiloide; los niveles en los pacientes con enfermedad de Alzheimer eran nueve veces superiores.

En la enfermedad de Alzheimer, la acumulación de placa y otros detritus en el cerebro desencadena una respuesta inmunitaria que provoca una inflamación galopante, la muerte de neuronas y conexiones anómalas entre ellas. Por eso, Koronyo-Hamaoui y sus colegas se fijaron también en las células inmunitarias de la retina, que normalmente protegen el sistema de patógenos y lesiones.

Estimuladas por la acumulación excesiva de beta-amiloide, las retinas de los pacientes con DCL y Alzheimer contenían más células inmunitarias activadas que las de los controles sanos. Pero los investigadores observaron que estas células eran un 80% menos eficaces a la hora de eliminar las proteínas tóxicas. "Se convierte en un círculo vicioso", afirma Koronyo-Hamaoui. "Todo el entorno se lesiona y enferma". Las células inmunitarias también se vuelven defectuosas, pero se desconoce si esto impulsa o es consecuencia de la enfermedad.

Del mismo modo, los científicos trazaron otros síntomas de la enfermedad en la retina y su relación entre sí y con los del cerebro, como el adelgazamiento del tejido retiniano, que refleja la cantidad de muerte celular, y la disfunción de células de apoyo como los astrocitos, que mantienen la retina sana.

Para Ruogu Fang, investigador de IA médica de la Universidad de Florida en Estados Unidos que utiliza el aprendizaje automático para detectar enfermedades neurodegenerativas, este trabajo confirma la importancia de la retina en la enfermedad de Alzheimer. "Añade otra capa de confianza", dice, "demostrar que los cambios anatómicos, moleculares, celulares e incluso funcionales en la retina pueden reflejar cambios en el cerebro".

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Del laboratorio a la consulta del médico

El equipo también comparó los niveles de proteínas en las retinas y los cerebros de individuos sanos frente a los de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Entre sus hallazgos: los niveles de proteínas importantes para el mantenimiento de las células de la retina que detectan la luz descienden en los enfermos de Alzheimer, lo que implica que los fotorreceptores son especialmente vulnerables a los estragos de esta enfermedad y proporciona un mecanismo biológico detrás de los problemas de visión de algunos pacientes.

En conjunto, se está perfilando un panorama que conecta la acumulación de amiloide con la inflamación y la degeneración neuronal y, en última instancia, con el deterioro cognitivo y la disfunción. Pero lo que más entusiasma a los investigadores son las aplicaciones clínicas de los escáneres de retina para diagnosticar y seguir la evolución de la enfermedad de Alzheimer, incluso como herramienta para evaluar la eficacia de posibles intervenciones para tratarla.

Para la prueba de inmunofluorescencia, el paciente consume compuestos que son absorbidos selectivamente por los depósitos de amiloide en el ojo y, a continuación, el médico proyecta una luz sobre la retina y toma una fotografía. "No es invasivo y tiene un impacto mínimo en el paciente", afirma Koronyo-Hamaoui.

Estas exploraciones también aportarían más información que las pruebas basadas en la identificación de biomarcadores en la sangre. "Se podrá ver, con resolución micrométrica, lo que ocurre entre los astrocitos y los vasos sanguíneos, por ejemplo", dice Koronyo. En la sangre, en cambio, "no se pueden ver estructuras; no se puede decir si se trata de placas" o si se están produciendo cambios en el interior de las células, añade Koronyo-Hamaoui.

Sin embargo, Lerner afirma que hay muchos obstáculos entre el desarrollo de biomarcadores y su uso en la práctica clínica. "Los investigadores han realizado un trabajo ingente y han demostrado de forma bastante concluyente que el proceso en la retina refleja y marcha al mismo ritmo que los cambios clínicos y patológicos en el cerebro", afirma. "Pero dar el salto y decir: 'Bien, vamos a utilizar la retina como biomarcador', quizá sea un poco prematuro".

Fang está de acuerdo y señala que en la investigación se utilizaron los ojos y el cerebro de sujetos post mortem, mientras que las señales de pacientes vivos pueden ser diferentes. Un paso inicial podría ser comprobar el grado de adelgazamiento de la retina, que el equipo de Koronyo-Hamaoui ha demostrado que está relacionado con la atrofia cerebral asociada a la enfermedad de Alzheimer. "La atrofia de la retina puede observarse mediante tomografía de coherencia óptica, que ya está disponible en clínicas oftalmológicas y hospitales", explica Fang.