¿Qué papel desempeña la genética en la obesidad?

A veces son los malos genes, y no sólo una mala dieta, los que llevan a un individuo a engordar con más facilidad que otros.

Los científicos han descubierto que las mutaciones genéticas que hacen que una persona se sienta menos saciada después de comer pueden ser más comunes de lo que se pensaba, lo que lleva a quienes portan estas variantes genéticas a comer con más frecuencia o a consumir más alimentos ricos en calorías.

"La obesidad no es una elección", afirma Giles Yeo, genetista que estudia la obesidad en la Universidad de Cambridge (Reino Unido). "La genética del peso corporal es, por definición, la genética de cómo nuestro cerebro controla la comida".

En España, el 16,5% de hombres de 18 y más años y un 15,5% de mujeres padecen obesidad, según la Encuesta Europea de Salud en España del año 2020. Pero en Estados Unidos la problemática es todavía más acuciante: casi un tercio de la población adulta de Estados Unidos y casi uno de cada seis niños y adolescentes de entre dos y 19 años tienen actualmente sobrepeso, según la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición. 

Para los dos de cada cinco adultos estadounidenses que son obesos, este exceso de peso aumenta el riesgo de desarrollar muchas enfermedades prevenibles, como la diabetes de tipo 2, hipertensión, accidentes cerebrovasculares, enfermedades cardiovasculares y ciertos tipos de cáncer. Pero, ¿cuál es la causa de esta epidemia? ¿Es el estilo de vida, o nuestro peso viene dictado por los genes que heredamos?

Aunque el tipo de alimentación y el nivel de actividad física desempeñan un papel importante en el aumento de la población obesa, la ciencia está revelando que, al igual que ocurre con la estatura, entre el 50 y el 80 por ciento de la variación entre los pesos corporales puede deberse a cambios sutiles en algunos genes. Mientras que las mutaciones genéticas únicas que hacen inevitable la obesidad son superraras, los cientos de variaciones genéticas que ejercen cada una un efecto minúsculo (haciendo que algunos de nosotros seamos ligeramente más vulnerables a engordar) son más comunes. Cuando alguien hereda varias de estas variaciones, su riesgo de obesidad aumenta considerablemente, sobre todo si se combinan con otros factores relacionados con el estilo de vida.

"Necesitamos que el público comprenda que hasta ahora, y de forma muy incorrecta, hemos considerado la obesidad como un defecto del carácter", afirma Naji Abumrad, cirujano endocrino del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt (Estados Unidos) que trata a pacientes con obesidad mórbida y estudia los efectos de la cirugía para perder peso.

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La obesidad se origina en el cerebro

Que la naturaleza influye en la obesidad se descubrió por casualidad en 1949, cuando los investigadores del Laboratorio Jackson de Bar Harbor (Estados Unidos) observaron que una cepa de sus ratones de laboratorio crecía anormalmente "gorda" porque comían mucho y parecían estar siempre hambrientos. Tardaron 45 años en identificar una mutación en un gen (denominado de la obesidad) que provocaba que los ratones comieran en exceso y aumentaran de peso. Pronto, una serie de estudios demostró que el gen de la obesidad producía una hormona llamada leptina, llamada así por la palabra griega leptós que significa "delgado", que se unía a un receptor del cerebro para señalar saciedad. Sin suficiente proteína leptina, los ratones sentían hambre, comían y engordaban.

Estudios posteriores revelaron que el gen de la leptina era sólo un miembro de una compleja red de genes vinculados entre sí en la llamada vía de la melanocortina (que también incluye la insulina) para controlar el apetito.

"La leptina es la hormona producida en proporción a la grasa que indica al cerebro cuánta energía se tiene", afirma Roger Cone, investigador de la obesidad en el Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad de Michigan (Estados Unidos).

Las células adiposas segregan leptina al torrente sanguíneo, lo que indica al cerebro que se siente saciado y ayuda a quemar grasa. "Al igual que un termostato en la pared que controla la cantidad de energía en una habitación, el sistema leptina-melanocortina controla la cantidad de energía que se almacena en forma de grasa", dice Cone. "También hay otras vías que desempeñan papeles críticos en la detección de la leptina y la conversión de esa información en la cantidad de energía que quemamos y la que adquirimos".

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De unas pocas mutaciones a muchas variantes

Se calcula que las formas de obesidad causadas por mutaciones en un solo gen, como la que afectaba a los ratones de los laboratorios Jackson, son responsables de menos del siete por ciento de la obesidad mórbida en todo el mundo. Sólo alrededor del seis por ciento de los niños gravemente obesos presentan defectos en genes únicos conocidos que causan su enfermedad.

Según Manfred James Müller, nutricionista de la Universidad Christian-Albrecht de Kiel (Alemania), estas mutaciones genéticas, que se manifiestan a una edad temprana, son muy raras. Por ejemplo, sólo se han diagnosticado una docena de casos de deficiencia genética de leptina y 88 de deficiencia del receptor de leptina en todo el mundo.

Más comunes son las secuencias alternativas de ADN, llamadas polimorfismos, que dan lugar a versiones distintas de un gen que afectan ligeramente a su función.

Para conocer mejor las raíces de rasgos complejos, como la obesidad, los científicos utilizan estudios de asociación de genoma completo (GWAS) para identificar variantes de genes relacionadas con una enfermedad concreta.

"Extraemos el ADN de miles, o incluso 100 000, individuos", explica Ruth Loos, directora del Programa de Genética de la Obesidad y Rasgos Metabólicos Relacionados de la Facultad de Medicina Icahn de Mount Sinai (Estados Unidos). A continuación, Loos y sus colegas comparan el conjunto completo de ADN, o genoma, de las personas que padecen obesidad con las que no. Después, los científicos buscan cambios de una sola "letra" y calculan la probabilidad de que esas variantes estén asociadas a la obesidad.

Intrigado por saber por qué sólo algunas personas desarrollan obesidad, Christian Dina, epidemiólogo genético de la Universidad de Nantes (Francia), comparó las secuencias de 2900 pacientes obesos con las de 5100 personas con un peso saludable. Dina descubrió que las personas con variaciones específicas en un gen llamado FTO tenían un 22 por ciento más de riesgo de padecer obesidad. Pero averiguar por qué aumentan el riesgo o cómo funcionan estas variantes genéticas puede llevar muchos más años de investigación.

Por ejemplo, los estudios han demostrado que una variante diferente del gen FTO que afecta a uno de cada seis varones adultos europeos puede aumentar el riesgo de padecer obesidad en un 70 por ciento. Las personas con esta variante FTO de riesgo de obesidad tienen niveles más altos de la hormona del hambre, la grelina, circulando en su sangre, lo que les hace sentir hambre poco después de comer. Los estudios de imagen cerebral de los portadores de esta variante genética también revelan que estas personas responden de forma diferente a la grelina y a las imágenes de comida.

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Para algunos, ¿un rayo de esperanza?

Pero no todas las variantes genéticas relacionadas con la obesidad son malas. También se ha descubierto una variante genética poco frecuente que puede proteger contra la obesidad. Un estudio de más de 640 000 personas de México, EE.UU. y el Reino Unido descubrió que las personas portadoras de una copia inactiva de un gen activo en el hipotálamo (que regula el hambre y el metabolismo) pesaban unos 5,3 kilos menos y tenían la mitad de probabilidades de ser obesas que las que tenían versiones activas.

"Pero la mayoría de los estudios que relacionan el riesgo de padecer obesidad con las variaciones genéticas se han hecho hasta ahora en la población europea y blanca", dice Abumrad. "Eso significa que las conclusiones pueden no ser relevantes para personas con distinta ascendencia". El ambicioso All of Us Research Program [Programa de Investigación Todos Nosotros] lanzado por los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos en 2018 (que planea reclutar al menos a un millón de personas de diversas etnias) podría ayudar a evaluar con precisión el alcance de la predisposición genética a la obesidad.

La dieta y el estilo de vida son los principales impulsores de la epidemia de obesidad, afirma Dina. "Pero hay una fuerte base genética en la diferencia de reacción al entorno obesogénico".

El trabajo de Dina, Yeo y otros está revelando que las variaciones en muchos genes implicados en nuestro comportamiento alimentario pueden relacionarse frecuentemente con una serie de rasgos de obesidad, como el IMC, el porcentaje de grasa corporal, los niveles de leptina en sangre, etc. Hasta ahora, los científicos han identificado más de 1000 variantes genéticas que explican cada una una parte muy pequeña de la diferencia de peso corporal entre las personas. Su asociación con un mayor riesgo de engordar suele manifestarse más tarde en la vida, como resultado de una interacción entre los presuntos genes de riesgo y las variables del estilo de vida, explica Müller.

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El estilo de vida sigue siendo más influyente en los casos de obesidad

Sin embargo, las tendencias al aumento de la obesidad en todo el mundo tienen más que ver con las opciones de estilo de vida, ya que no hay indicios de cambios drásticos en la aparición de variaciones genéticas de una generación a otra. De hecho, los estudios han demostrado que el consumo de alimentos fritos, junto con los antecedentes genéticos subyacentes, desempeña un papel importante en el desarrollo de la obesidad.

Aunque el consumo frecuente de alimentos hipercalóricos puede hacer que las personas con genes asociados a la obesidad ganen peso más rápidamente, la concienciación, la prevención y el ejercicio son muy eficaces para evitar la obesidad.

"Tener el mismo alelo FTO que tiene mi padre no significa que me vaya a producir obesidad", dice Dina. "Tengo una probabilidad ligeramente mayor, pero puedo evitarla".