¿Cuál es la causa de la COVID larga?: la respuesta puede estar en tu intestino

Casi una de cada cinco personas que han tenido COVID-19 en Estados Unidos sigue padeciendo los síntomas de COVID larga o COVID persistente. El motivo detrás de que algunas personas se recuperen completamente mientras que otras sigan enfermas sigue siendo un misterio. Ahora la investigación ha proporcionado algunas pistas tentadoras.

Un nuevo estudio demuestra que los trozos de virus que sobreviven en el intestino causan inflamación crónica, lo que reduce la producción de serotonina, una molécula fundamental para la comunicación entre las células nerviosas del intestino y el cerebro. Los autores del nuevo artículo sugieren que el agotamiento de la serotonina interrumpe la comunicación intestino-cerebro, lo que puede causar síntomas neurológicos a largo plazo como "niebla cerebral" y deterioro de la memoria.

Esto podría explicar cómo "la COVID persistente podría estar vinculada a través de una vía que se origina en el intestino y conduce a la reducción de la serotonina", afirma Christoph Thaiss, microbiólogo de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos), que dirigió el estudio.

"Se trata de hallazgos muy importantes que ayudan a explicar por qué los niveles de serotonina siguen siendo bajos en determinados pacientes con COVID larga tras una infección por SARS-CoV-2", afirma Liam O'Mahony, inmunólogo de APC Microbiome Ireland, University College Cork (en Irlanda), que no participó en el trabajo de Thaiss.

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Vínculos entre el intestino y el cerebro

El cerebro y el intestino hablan entre sí. De hecho, el sistema nervioso gastrointestinal, con sus 500 millones de neuronas propias, es tan grande que a veces se le llama el "segundo cerebro".

"Por eso, cuando uno se siente estresado, puede tener dolor abdominal o diarrea", explica Kenji Hashimoto, neurocientífico de la Universidad de Chiba (Japón).

El más largo de los nervios cerebrales, llamado nervio vago, conecta con el intestino y utiliza el neurotransmisor serotonina para comunicar y regular muchas funciones biológicas y neurológicas como el estado de ánimo, la digestión, el apetito, el aprendizaje y la memoria, la respuesta inmunitaria y el ritmo cardíaco, entre otras, afirma Éric Boilard, inmunólogo de la Universidad Laval de Quebec (Canadá).

Alrededor del 95% de la serotonina se produce en el intestino, aunque el cerebro fabrica su propio suministro. Los microbios que viven en nuestro intestino también producen neurotransmisores químicos, entre ellos la serotonina. Aunque la serotonina producida en el intestino no llega directamente al cerebro, puede influir en él a través de circuitos neuronales a través del nervio vago.

"Hace tiempo que sabemos que el intestino es un reservorio de virus", afirma Melanie Gareau, microbióloga de la Universidad de California (Estados Unidos). Lo emocionante es que "estamos empezando a identificar mensajeros del intestino que envían señales al cerebro".

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Causas de los síntomas neurológicos

Los científicos han propuesto varios mecanismos posibles que pueden causar la COVID persistente. Una respuesta inmunitaria anormal que desencadena una inflamación continua tras la infección aguda es una explicación, dice David Sahner, asesor principal de datos del National Center for Advancing Translational Sciences de Bethesda (Estados Unidos).

Estudios anteriores habían demostrado que los fragmentos del virus SARS-CoV-2 que permanecen en los pacientes tras la curación de la infección inicial pueden causar inflamación crónica, el desarrollo de autoanticuerpos, daño tisular y, en algunos casos, alterar la comunicación en el sistema nervioso.

La COVID-19 también interfiere en los niveles de varios metabolitos durante la infección inicial. Los pacientes no sólo presentan niveles más bajos de serotonina, sino que estos desequilibrios pueden persistir en aquellos con COVID larga.

Thaiss y sus colegas se propusieron averiguar si todos estos factores están relacionados, y de qué manera.

Empezaron comparando el nivel de metabolitos en muestras de sangre de pacientes con COVID larga y voluntarios sanos. Descubrieron que los niveles de serotonina en sangre eran tan diferentes que podían predecir si un paciente se había recuperado totalmente o había desarrollado COVID larga.

Los pacientes con COVID larga también presentaban cambios en los niveles sanguíneos de aminoácidos (los componentes básicos de las proteínas) en comparación con los pacientes sanos. Uno de ellos, el triptófano, destacó por su supresión en los pacientes con COVID persistente. El ser humano necesita el triptófano de los alimentos para producir serotonina. Eso sugiere que la inflamación crónica causada por los restos víricos disminuye la absorción de triptófano de los alimentos, lo que a su vez reduce la serotonina en sangre.

El equipo de Thaiss también confirmó que algunos pacientes con COVID prolongada siguen excretando restos del virus SARS-CoV-2 en sus heces incluso meses después de recuperarse de la COVID-19. Estos restos del virus, denominados reservorio viral, hacen que el sistema inmunitario libere unas proteínas que combaten el virus denominadas interferones. La liberación prolongada de interferones provocó una inflamación crónica en ratones de laboratorio y en los pacientes de COVID larga.

El bloqueo de los interferones mantuvo altos los niveles de serotonina en los ratones. Los científicos confirmaron que la baja absorción de triptófano de los alimentos era la causa de los bajos niveles de serotonina en los ratones infectados por el virus.

"La reducción de serotonina afecta al nervio vago", afirma Thaiss. La reducción de los niveles de serotonina debida a infecciones víricas en ratones alteró la señalización del nervio vago y los ratones no distinguieron los objetos nuevos de los conocidos en las pruebas. Este fallo imita los síntomas neurológicos, como la niebla cerebral, generalmente asociados a la COVID prolongada en humanos.

Algunos fármacos antidepresivos comunes, llamados inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como el Prozac y el Sarafem, mejoran el estado de ánimo al aumentar la serotonina en el cerebro. Cuando los científicos administraron Prozac a ratones enfermos, mejoró su rendimiento en pruebas de reconocimiento. También ayudó suplementar la comida de los ratones con triptófano, que mejoraba los niveles de serotonina.

Esta nueva investigación identifica los mecanismos que contribuyen a reducir los niveles sanguíneos de serotonina, afirma O'Mahony.

"Creo que tenemos algunos elementos procesables sobre la COVID larga, que ahora podemos estudiar en ensayos clínicos", dice Thaiss.

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¿Se puede tratar el COVID prolongado aumentando los niveles de serotonina?

El nuevo estudio sugiere que los ISRS podrían ser útiles para tratar o incluso prevenir la COVID larga. Cuando los científicos administraron Prozac a los ratones de laboratorio (cuyos síntomas neurológicos imitaban la COVID prolongada debido a una infección vírica), se restableció su pérdida de memoria.

Un estudio que aún no ha sido revisado por pares muestra que los pacientes con COVID que ya tomaban ISRS tenían un 25 por ciento menos de riesgo de desarrollar COVID larga.

"Iniciar el uso de ISRS antes del diagnóstico de la COVID-19 puede ser eficaz para reducir el riesgo de COVID larga", afirma Hythem Sidky, biólogo computacional, que dirigió el estudio para la National COVID Cohort Collaborative (N3C) de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos.

Pero que los ISRS puedan curar la COVID prolongada, "aún está por determinar", dice Sahner, que codirigió el estudio N3C con Sidky.

Se necesita más investigación para establecer qué fármaco potenciador de la serotonina y en qué dosis puede ayudar en el tratamiento de la COVID larga. La fluvoxamina, un ISRS conocido con los nombres comerciales de Luvox y Faverin, que se prescribe para tratar el trastorno depresivo mayor, el trastorno obsesivo-compulsivo y el trastorno de estrés postraumático, no previno la COVID larga, aunque sí la COVID-19 grave en dosis más altas.

"Administrar fluvoxamina a una dosis de 50 miligramos dos veces al día durante la infección aguda no impidió el desarrollo de COVID larga", afirma Carolyn Bramante, internista de la Universidad de Minnesota, Estados Unidos. Bramante dirigió un ensayo en el que se realizó un seguimiento de los pacientes con sobrepeso u obesidad durante 10 meses más después de tratar su infección original por COVID-19 con fluvoxamina. "Sí previno la COVID grave a una dosis más alta", dice Bramante; "pero las dosis altas son complicadas con este fármaco".

Mientras tanto, los científicos advierten a los pacientes contra la automedicación con antidepresivos para tratar la COVID persistente. Si los niveles de serotonina en el cerebro se vuelven demasiado altos, puede causar el síndrome de la serotonina, una rara pero grave condición con síntomas como convulsiones, latidos irregulares del corazón y pérdida del conocimiento.

"Vamos a necesitar varias formas tanto de prevenir el síndrome de larga duración como de tratarlo", dice Bramante; "pero la gente sólo debe actuar aconsejados por su médico y de forma respaldada por datos".