Estos nuevos fármacos contra la obesidad podrían cambiarlo todo

La reciente aprobación en Estados Unidos de otro fármaco contra la obesidad, Zepbound, amplía las opciones de medicamentos para controlar el peso, pero conlleva los mismos problemas de coste y acceso que afectan a otros medicamentos de su clase.

Los fármacos de esta clase son agonistas, o imitadores, de las hormonas intestinales naturales que afectan al metabolismo del organismo y a las señales de hambre en el cerebro. Pero los fármacos aprobados actualmente, versiones sintéticas de estas hormonas, son moléculas de gran tamaño cuya fabricación es costosa y lenta, lo que se ha traducido en precios elevados para los consumidores y una creciente escasez de medicamentos. Además, la mayoría de estos fármacos son inyectables, en lugar de píldoras orales, y suelen requerir refrigeración para su almacenamiento. Con más de cuatro de cada 10 estadounidenses y un 16% de los españoles adultos (en total casi 2000 millones de personas en todo el mundo) afectados por la obesidad, la promesa de estos nuevos fármacos para tratar la enfermedad crónica de más rápido crecimiento en el mundo ha chocado con la realidad de su coste y los problemas de acceso.

Además de su compleja fabricación, el reducido número de medicamentos contra la obesidad en el mercado ha supuesto una menor competencia, lo que ha elevado los precios para los consumidores. Esto es un problema, ya que muchos planes de seguros médicos privados, que dan cobertura sanitaria a la mayoría de la gente de Estados Unidos, siguen sin cubrir los medicamentos contra la obesidad. En España, la Seguridad Social tampoco cubre los tratamientos más extendidos y su costo corre a cargo del paciente.

Aunque los investigadores están desarrollando versiones orales de estos medicamentos (incluidas las versiones que son más baratas y más rápidas de fabricar y distribuir), éstas aún no están listas para su revisión por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. ni por parte de las autoridades europeas, y los medicamentos orales existentes no son tan eficaces como las inyecciones.

"El gran problema es que ahora mismo los fármacos no sólo son caros, sino que también es difícil hacer llegar las inyecciones a los lugares donde la gente las necesita", explica Ali Zentner, médico especialista en control de peso y director médico de Revolution Medical Clinic, en Vancouver (Canadá). "Y en Estados Unidos, por ejemplo, la equidad depende de tus ingresos y de tu seguro; en realidad, no importa dónde estés".

Sin embargo, una media docena de candidatos de esta misma clase de fármacos se han ido abriendo camino en los ensayos clínicos, y como varios de ellos están en vías de dirigirse a la FDA en los próximos años, los expertos esperan que por fin empiecen a ampliar el acceso para que el mundo pueda empezar a avanzar en la lucha contra la epidemia de obesidad.

Un fármaco en desarrollo que ha llamado la atención es el orforglipron, un fármaco como los agonistas ya aprobados pero que es una molécula más pequeña, lo que facilita y abarata su producción. Además, se trata de un comprimido oral, no inyectable, que no es tan sensible a la temperatura de almacenamiento como los medicamentos inyectables. Aunque acaba de entrar en la fase 3 de los estudios, la eficacia observada del orforglipron en un ensayo de fase 2 sugiere que una opción más accesible no está fuera de nuestro alcance.

Los medicamentos existentes están "en una forma que podemos utilizar fácilmente, pero no podemos fabricar un inyectable con tanta facilidad", afirma Sean Wharton, profesor adjunto de la Universidad McMaster (en Ontario, Canadá) y director médico de la Clínica Médica Wharton, que dirige la investigación sobre el orforglipron. "Tener algo que hay que tomar cada semana para los miles de millones de personas de todo el planeta que viven con obesidad significa que se necesita un producto que pueda llegar hasta allí, que pueda producirse en masa y luego distribuirse de forma adecuada".

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Una confusa colección de medicamentos para adelgazar

El rápido ritmo de aprobación de esta nueva clase de fármacos ha dado lugar a una vertiginosa lista de nombres que puede resultar difícil de seguir.

Una de las principales razones de la confusión es que la FDA aprueba el mismo fármaco químico para diferentes afecciones, y las empresas le dan diferentes nombres comerciales según la afección que trate.

Mucha gente ha oído hablar de Ozempic, la marca comercial de la semaglutida, que está aprobada para la diabetes de tipo 2. Ese mismo compuesto, la semaglutida, está aprobado para tratar la obesidad y lleva el nombre comercial de Wegovy.

Otro medicamento importante de esta clase es la tirzepatida, aprobada para la diabetes de tipo 2 como Mounjaro, y para la obesidad como Zepbound.

La aprobación de Zepbound el mes pasado en Estados Unidos se produjo después de que los ensayos clínicos demostraran que las personas con obesidad perdían hasta el 21% de su peso corporal con la dosis más alta.

El ritmo de estas autorizaciones sólo es comparable al de su demanda, pero el acceso a estos medicamentos no ha seguido el mismo ritmo, debido sobre todo a la escasez de fármacos y a su coste.

Se prevé que la escasez de Mounjaro, que cuesta 1023 dólares (unos 900 euros) al mes sin seguro en Estados Unidos, se prolongue hasta agosto de 2024. Su competidor, Ozempic, cuesta en EE. UU. 936 dólares (unos 850 euros) y también está limitado. Se espera que estos problemas de suministro se extiendan a Zepbound (el mismo compuesto que Mounjaro) y Wegovy (el mismo compuesto que Ozempic), que son igual de caros. El precio de Zepbound es de 1060 dólares (unos 950 euros); el de Wegovy, de 1349 dólares (unos 1200 euros).

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Una nueva clase de fármacos

El Ozempic no fue el primero de esta nueva clase de fármacos en llegar al mercado, pero sí el primero en convertirse en un nombre muy conocido a medida que ciertas celebridades compartían en las redes sociales su éxito en la pérdida de peso gracias a su uso no indicado en la etiqueta. También fue el fármaco más eficaz de su clase cuando se aprobó como Wegovy para la obesidad en 2021.

Pero todos estos fármacos, llamados agonistas del GLP-1, son medicamentos inyectables que imitan los efectos del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), una hormona intestinal que estimula la liberación de insulina. Y a lo largo de la casi década transcurrida desde que se aprobó el primer agonista del GLP-1 para la obesidad en 2014, los científicos han aprendido lo suficiente como para empezar a ampliar su investigación para incluir otras hormonas intestinales.

"Esta es una ciencia nueva, y esto viene de alguien que ha estado en este campo durante más de 40 años", dice Robert Kushner, endocrinólogo de la Escuela de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern en Chicago (Estados Unidos), que consulta para algunas de las compañías que desarrollan estos medicamentos. "A medida que empezamos a aprovechar el poder de estas hormonas intestinales y pancreáticas individualmente y como combinaciones, realmente estamos aprendiendo por el camino".

Aunque estos nuevos fármacos tienen efectos secundarios (algunos de los cuales pueden ser graves), biológicamente son completamente distintos del legado menos que estelar de los anteriores medicamentos para adelgazar.

"Ahora, por primera vez, sabemos que, en parte, la puerta de entrada a la regulación del apetito y al tratamiento de la desregulación del apetito pasa por estas hormonas intestinales", añade Kushner.

Zepbound es el primer fármaco contra la obesidad que aprovecha más de una hormona intestinal: imita tanto el GLP-1 como el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), otra hormona del metabolismo que interviene en la obesidad. Pero el GLP-1 y el GIP son sólo dos de las docenas de hormonas intestinales que afectan a la digestión y a otros procesos metabólicos.

A medida que los científicos conocen mejor las funciones de otras hormonas intestinales, prueban fármacos que las imitan. Muchos de los nuevos fármacos que se están desarrollando imitan dos o tres hormonas intestinales, como la GLP-1, la GIP y el glucagón.

En medicina suele ocurrir que se desarrollan uno o dos fármacos de una determinada clase y luego la clase se abre más, dice Zentner. "Ahora que los investigadores comprenden la biología de estas hormonas, estamos en el precipicio", afirma. "Hemos descifrado el código de GLP, GIP, glucagón" y otras hormonas intestinales, así que ahora los científicos están probando qué ocurre cuando combinan varias versiones sintéticas en un solo fármaco.

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Cómo actúan los nuevos fármacos

Estos fármacos actúan de múltiples maneras que afectan al metabolismo y al consumo y gasto de energía.

Al estimular la liberación de insulina después de comer, ayudan a reducir la glucosa circulante en la sangre y la resistencia a la insulina.

También ralentizan la digestión y el vaciado del estómago para que las personas se sientan saciadas durante más tiempo.

Estimulan la combustión de las células grasas y reducen la grasa en el hígado.

Por último, y muy importante, también envían señales de saciedad al cerebro, indicándole no sólo que no necesita calorías adicionales, sino también que no las desea.

"Considero la obesidad como un trastorno multifactorial en el que la genética, el entorno, el desarrollo y el comportamiento influyen en la probabilidad de que una persona padezca la enfermedad, pero el órgano más importante que regula el peso es el cerebro", afirma Fatima Cody Stanford, profesora asociada de medicina y especialista en medicina de la obesidad para adultos y niños de la Facultad de Medicina de Harvard (Estados Unidos).

Esto se debe a que el cerebro es muy eficiente a la hora de buscar y almacenar alimentos, funciones esenciales en épocas de escasez.

"Cuando hablamos de regulación del apetito o de la energía, evolucionamos para soportar la hambruna", afirma Zentner; "pero hoy en día mucha gente vive entre la abundancia de alimentos, y la evolución del cerebro no ha seguido el ritmo".

Lo bueno de estos nuevos medicamentos es que bloquean la respuesta inapropiada de inanición que causa la obesidad, afirma Zentner. Los pacientes obesos (incluso cuando comen) siguen pensando que se mueren de hambre. Con estos nuevos fármacos, sin embargo, "la gente no sólo no siente hambre, sino que simplemente no tiene el ansia o los pensamientos sobre la comida que solía tener porque su cerebro no está hambriento".

El problema es que no son fáciles ni baratos de fabricar. Pero los resultados de los ensayos clínicos del fármaco de Wharton, el orforglipron, y otros resultados de investigación, presentados en las reuniones anuales de la Asociación Americana de Diabetes (ADA, por sus siglas en inglés) el verano pasado y en la reunión de la Sociedad de Obesidad el otoño pasado, sugieren que los investigadores están encontrando formas de superar esos obstáculos.

"Lo que vimos en la ADA fue una mayor introducción de las moléculas inyectables... con las que se consigue una pérdida de peso superior al 25 por ciento. Eso es enorme", afirma Wharton. Pero estos fármacos inyectables corren el riesgo de seguir teniendo problemas de suministro. "Si desarrollamos una píldora que se almacene fácilmente y que se pueda tomar todos los días, ése podría ser el fármaco más disponible y barato".

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Medicamentos mejores y más baratos

La próxima cosecha de fármacos en fase de desarrollo trata de mejorar los existentes en tres aspectos: muchos actúan sobre varias hormonas intestinales para conseguir un efecto terapéutico sinérgico; un par son píldoras, que tienen rangos de temperatura más amplios para su almacenamiento, lo que las hace accesibles en lugares con una refrigeración menos fiable. Por último, algunos de los fármacos orales en desarrollo, como el de Wharton, están compuestos por moléculas más pequeñas que son más fáciles y rápidas de fabricar, lo que las hace más baratas y menos propensas a ser víctimas de la escasez que se está produciendo con la semaglutida y la tirzepatida.

Las principales hormonas intestinales que se imitan y combinan en distintos medicamentos son el GLP-1, el GIP, el glucagón y la amilina, otra hormona liberada por el páncreas que regula los niveles de glucosa en sangre, ralentiza la digestión y reduce el consumo de alimentos.

Novo Nordisk, la empresa que fabrica Ozempic/Wegovy, está trabajando en una combinación farmacológica de semaglutida y cagrilintida, que imita a la amilina. En un ensayo de fase 2 del fármaco (denominado CagriSema), los participantes con diabetes de tipo 2 experimentaron una reducción de la glucemia y una pérdida de peso corporal del 16%.

Otros dos fármacos, de otras empresas farmacéuticas, imitan el GLP-1 y el glucagón, una hormona con receptores en el hígado. Uno de ellos es la survodutida, en cuyo ensayo de fase 2 los participantes perdieron entre el 15 y el 20 por ciento de su peso corporal, dependiendo de la dosis. El ensayo está en curso, por lo que los participantes aún podrían perder más.

El otro fármaco combinado de GLP-1 y glucagón es la pemvidutida, que se está probando tanto para la obesidad como para la enfermedad del hígado graso. En los resultados más recientes, de finales de noviembre, los participantes perdieron entre el 10 y el 20 por ciento de su peso corporal, y casi un tercio de los que tomaron la dosis más alta perdieron el 20 por ciento o más.

Efectos secundarios

Sin embargo, al igual que la semaglutida y la tirzepatida, todos estos fármacos conllevan efectos secundarios gastrointestinales: náuseas, vómitos y diarrea. Una de cada cuatro personas que tomaban pemvidutida, por ejemplo, abandonó el tratamiento porque estos efectos secundarios eran demasiado intensos.

El fármaco más avanzado de los que intentan imitar tres hormonas intestinales es la retatrutida de Eli Lilly, la misma empresa que fabrica Mounjaro/Zepbound.

La retatrutida imita el glucagón, el GLP-1 y el GIP de forma combinada. Los participantes que tomaron la dosis más alta perdieron alrededor del 24% de su peso corporal, la mayor pérdida de peso conseguida hasta ahora con un fármaco y rivalizando con los efectos de algunos tipos de cirugía bariátrica. Por ejemplo, al cabo de un año, la pérdida media de peso es del 25% en el caso de la gastrectomía en manga y del 14% en el de la banda gástrica ajustable. La retatrutida también reduce la grasa hepática, por lo que puede ser un buen candidato para el tratamiento del hígado graso.

Una de las píldoras orales más eficaces contra la obesidad es una versión oral de semaglutida de Novo Nordisk con una dosis más alta que la actual Rybelsus. En la reunión de la ADA celebrada en junio se observó una pérdida de peso corporal del 15%, pero la empresa aún no la ha presentado a la FDA para su aprobación.

Focalización en los fármacos orales

Mientras tanto, los participantes en un ensayo de fase 2 que tomaron orforglipron, el fármaco que está desarrollando el equipo de Wharton, perdieron un 15 por ciento de su peso corporal, más o menos la mitad que otros medicamentos. Pero, de nuevo, se trata de una molécula pequeña que puede fabricarse y transportarse de forma barata y sencilla.

"Por eso la presentación nos dejó boquiabiertos", afirma Wharton. "Se trataba de una pérdida de peso bastante buena, pero es más grande que eso. Es una estructura química que se puede fabricar así en un laboratorio", dice chasqueando los dedos. "Se trata de una investigación pionera, porque si esto es real, va a eclipsar a todos los inyectables sólo por el precio". En mayo de 2023 se inició un ensayo de fase 3 para el orforglipron.

Estos fármacos son los más avanzados, pero hay más en camino. Algunos nunca llegarán a la FDA, a menudo debido a sus efectos secundarios, pero los expertos esperan que los que lo consigan reduzcan los precios y ofrezcan más opciones a quienes no pueden utilizar los fármacos existentes o no tienen acceso a ellos.

"Para mí, se trata de encontrar la herramienta adecuada para cada persona", afirma Cody Stanford. "Nosotros, el mundo, queremos que la obesidad sea fácil, pero es compleja. Cuanto más aprendemos sobre la enfermedad, más nos damos cuenta de que no se trata de un proceso de pensamiento único. El asma no es igual en todas las personas. La diabetes no es igual en todas las personas. El cáncer no es igual para todos. Pero estos medicamentos", dice, son las herramientas más novedosas que los médicos pueden emplear para abordar "la obesidad como enfermedad."