No sólo sirve para adelgazar: Ozempic también rebaja la inflamación

La fiebre estalló hace unos años en Estados Unidos y, desde hace unos meses, todos los medios españoles hablan del fenómeno: fármacos suministradores de insulina como Ozempic y Mounjaro, pensados para diabéticos, han demostrado su eficacia para tratar la diabetes de tipo 2 y la obesidad. En muchas farmacias de nuestro país incluso hay lista de espera.

Y si la explosión de la demanda de dichos medicamentos ha puesto en aprietos al suministro en farmacias, dificultando incluso que los diabéticos puedan acceder al tratamiento, la cosa podría incluso empeorar: un nuevo estudio revela que esta clase de fármacos, conocidos como agonistas del GLP-1, también pueden reducir la inflamación en todo el organismo. El hallazgo sugiere que podrían ser útiles para tratar una amplia gama de enfermedades, como el Alzheimer o el Parkinson, o al menos inspirar la investigación de nuevas formas de tratar enfermedades neurodegenerativas o autoinmunes.

El nuevo estudio, publicado en Cell Metabolism en diciembre, sugiere que una de las principales formas en que actúan los fármacos es haciendo que el cerebro envíe señales para reducir la inflamación en todo el cuerpo.

Según Mike Schwartz, endocrinólogo de la Universidad de Washington (EE. UU.) que no participó en el estudio, esto tiene "amplias implicaciones", en parte debido al amplio uso que se hace de estos fármacos.

No obstante, la Agencia Europea de Medicamentos por ahora sólo contempla el uso de estos fármacos para reducir los niveles de glucosa en la sangre y disminuir el riesgo de complicaciones para la salud en los pacientes con diabetes de tipo 2

Pensamos en utilizar estos fármacos para tratar la obesidad y la diabetes de tipo 2, pero quizá haya otras formas de utilizarlos, dice Schwartz.

La inflamación es la respuesta del sistema inmunitario a las amenazas percibidas en el organismo. La inflamación buena se produce cuando el sistema inmunitario se prepara para luchar contra un agente patógeno, como una bacteria o un virus, pero las enfermedades metabólicas, como la diabetes tipo 2 y la obesidad, implican una inflamación no saludable que puede lesionar los tejidos.

"Necesitamos una buena inflamación para combatir las infecciones", afirma Daniel Drucker, endocrinólogo del Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum y de la Universidad de Toronto (Canadá); "pero no queremos que la inflamación persista en el tiempo, sobre todo si tenemos estas condiciones metabólicas, porque causará enfermedades del corazón, causará diabetes, causará complicaciones de la obesidad".

Hace tiempo que se sabe que la inflamación disminuye cuando las personas toman agonistas del GLP-1, pero nadie sabía por qué ni cómo.

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Ozempic, más allá de la pérdida de peso y la diabetes

GLP-1 son las siglas de glucagon-like peptide 1 [péptido similar al glucagón 1], una hormona natural fabricada en el organismo que tiene una variada gama de efectos, como estimular la liberación de insulina, ralentizar el proceso de digestión, reducir el apetito e incluso embotar el interés del cerebro por la comida.

Los fármacos agonistas del GLP-1 que imitan esta hormona (como los mencionados Ozempic y Mounjaro) se desarrollaron inicialmente para tratar la diabetes de tipo 2, pero los ensayos clínicos revelaron después su potencial para tratar la obesidad. Ozempic, cuyo principio activo es la semaglutida, se aprobó posteriormente como Wegovy para tratar la obesidad; y Mounjaro, cuyo principio activo es la tirzepatida, se aprobó recientemente como Zepbound para tratar la obesidad. Otro agonista del GLP-1 utilizado en este estudio, la exenatida, es un medicamento para la diabetes conocido por las marcas Bydureon y Byetta. Los ensayos clínicos han seguido explorando formas en que estos fármacos podrían mejorar otras afecciones.

Por ejemplo, un importante ensayo realizado a finales de 2023 reveló que la semaglutida reducía el riesgo de infarto de miocardio, ictus y muertes cardiovasculares. Otros ensayos han demostrado que la semaglutida puede mejorar la enfermedad del hígado graso y la enfermedad renal crónica. Hay más ensayos clínicos en curso para investigar los efectos de los agonistas del GLP-1 en la depresión, el trastorno por consumo de alcohol y la adicción a la nicotina, así como en las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.

Pero a la vez que los investigadores intentan conocer las múltiples formas en que estos fármacos pueden afectar a las distintas enfermedades humanas, también están tratando de saber cómo actúan.

Inflamación en el organismo

Drucker quería averiguar cómo reducen los agonistas del GLP-1 la inflamación sistémica en el organismo, como ha demostrado una década de investigación.

Los agonistas del GLP-1 actúan activando los receptores del GLP-1, unas proteínas situadas en la superficie de determinadas células. Cuando estos receptores reciben una señal de la hormona GLP-1, incitan a la célula a completar todas las funciones del GLP-1. La mayoría de las células con muchos receptores de GLP-1 están en el páncreas (donde se encuentran las células productoras de insulina) y en el cerebro, que frena el apetito y controla el sistema de recompensa alimentaria del organismo. Pero hay células en todo el cuerpo que también tienen pocos receptores de GLP-1 y responden a la hormona.

A pesar de los recientes ensayos que demuestran que los agonistas del GLP-1 reducen las enfermedades cardiovasculares, el corazón no tiene muchos receptores del GLP-1, afirma Drucker. Del mismo modo, a pesar de los estudios que demuestran que los agonistas del GLP-1 mejoran las enfermedades hepáticas y renales, esos órganos tampoco tienen muchos receptores del GLP-1, lo que plantea interrogantes sobre cómo los fármacos agonistas del GLP-1 tienen efectos tan significativos en esos órganos.

Los glóbulos blancos (células inflamatorias del sistema inmunitario) sí tienen receptores de GLP-1, pero "estaba claro que los agonistas de GLP-1 amortiguaban la inflamación probablemente más de lo que ocurría sólo por su efecto directo sobre los glóbulos blancos", afirma Eva Feldman, neuróloga de la Universidad de Michigan (EE. UU.). No hay suficientes receptores de GLP-1 en los glóbulos blancos para explicar en qué medida estos fármacos redujeron la inflamación.

A medida que el equipo de Drucker realizaba diversos experimentos, acabó deduciendo que el GLP-1 "debe estar actuando al menos en parte indirectamente", posiblemente a través del sistema nervioso, "porque ¿cuál es el único sistema que tenemos que puede hablar con todas las partes de nuestro cuerpo?", dice Drucker; "nuestro cerebro y nuestro sistema nervioso. Puede enviar señales a todas partes".

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¿Puede el cerebro reducir la inflamación en todas partes?

Para probar esa hipótesis, los investigadores primero indujeron la inflamación en ratones.

En un experimento desencadenaron la inflamación con sustancias químicas sintéticas; en otro utilizaron una mezcla de bacterias. A continuación, administraron a estos ratones exenatida, semaglutida (Ozempic) o tirzepatida (Mounjaro) y midieron la reducción de la inflamación obtenida con cada fármaco.

En el siguiente experimento, los científicos criaron varias camadas diferentes de ratones modificados genéticamente para carecer de receptores de GLP-1 en varias partes del cuerpo: en los glóbulos blancos, en varios órganos y en el cerebro.

Una vez más, los investigadores indujeron la inflamación en cada uno de estos ratones, les administraron exenatida, semaglutida o tirzetida, y observaron si los fármacos suprimían la inflamación.

"Cuando bloqueamos los receptores de GLP-1 en el cerebro", afirma Drucker; "ya no suprimimos la inflamación" en otras partes del cuerpo. Los ratones que carecían de receptores de GLP-1 en el cerebro presentaban una inflamación sustancialmente mayor que los demás ratones después de recibir todos el fármaco.

Eso sugiere que la ausencia de receptores de GLP-1 en el cerebro impide que los fármacos GLP-1 reduzcan la inflamación con la misma eficacia que en los otros ratones, que sólo carecían de los receptores en otras células u órganos.

El hallazgo es sorprendente porque "la percepción general es que la inflamación no funciona así", afirma Schwartz. Las ideas convencionales sobre la inflamación sugieren que el tejido dañado envía señales al sistema inmunitario para indicarle lo que debe hacer, y sigue siendo probable que eso también ocurra. Pero estos hallazgos demuestran "que el cerebro desempeña un papel y puede ser objeto de tratamiento", afirma Schwartz.

Próximos pasos

Ya se conocían otras formas en que los agonistas del GLP-1 podían reducir la inflamación. Una era disminuyendo la glucosa y el tejido adiposo, ya que tanto los niveles elevados de glucosa como las células adiposas provocan inflamación. Otra es que los escasos receptores de GLP-1 que existen en diversos órganos podrían desempeñar un papel. Pero ninguno de esos dos mecanismos fue suficiente para explicar el descenso de la inflamación.

"Creo que ésta es la tercera pieza del rompecabezas", afirma Drucker; "quizá parte de la historia sea que el cerebro está dando instrucciones a estos otros tejidos y órganos para que amortigüen la inflamación".

Drucker sigue siendo cauto sobre lo que significan estos hallazgos. "No quiero pretender que ésta sea toda la respuesta", dice, pero el estudio ha "abierto una nueva forma de pensar sobre cómo el GLP-1 nos beneficia a largo plazo".

Los próximos pasos consisten en averiguar cómo reduce el cerebro la inflamación, quizá mediante experimentos que, por ejemplo, dirijan nervios específicos para reducir la inflamación. Una investigación publicada en 2000 en el laboratorio del neurocirujano Kevin Tracey, por ejemplo, ha demostrado que el nervio vago puede desactivar la inflamación. Pero el cuerpo tiene muchas vías nerviosas diferentes.

"Creo que en los próximos años se van a realizar muchos más experimentos para tratar de identificar con mayor precisión esas vías", afirma Drucker.

Una de las esperanzas es que una mejor comprensión del modo en que los agonistas del GLP-1 reducen la inflamación en el cerebro pueda revelar posibles terapias para enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

Está demostrado que la inflamación cerebral contribuye al Alzheimer, por lo que en los últimos años se ha convertido en una diana terapéutica.

"Pero no se sabe muy bien cuál es la mejor manera de alterar esa inflamación y si su modificación cambiará el curso de la enfermedad", afirma Feldman. Los hallazgos de Drucker "podrían ser realmente buenos para la enfermedad neurodegenerativa, pero el jurado está deliberando".

Drucker se muestra igualmente cauto sobre lo que estos hallazgos significan para enfermedades como el Alzheimer, que han eludido terapias eficaces durante tantos años.

Del mismo modo, aunque la inflamación desempeña un papel en la enfermedad de Parkinson, es demasiado pronto para saber si los agonistas del GLP-1 podrían ralentizar la progresión de la enfermedad, especialmente cuando los estudios con ratones han sido mucho menos predictivos del éxito en las áreas de la enfermedad neurodegenerativa de lo que lo han sido en la inflamación y el metabolismo. La implicación más amplia de estos hallazgos es que los científicos podrían plantearse investigar si el cerebro puede servir de diana para tratar no sólo las enfermedades metabólicas, sino también las inflamatorias. "No digo que vaya a funcionar", afirma Schwartz, "pero abre la puerta de par en par".

Como todo buen descubrimiento científico, dice Tracey, presidente y director general de los Institutos Feinstein de Investigación Médica de Nueva York, el estudio responde a algunas preguntas al tiempo que plantea muchas más. "Creo que acelerará el interés por la importante cuestión de qué más tenemos que hacer para saber cómo funciona esto para tratar la inflamación y ver potencialmente el lanzamiento de más ensayos clínicos que podrían ayudar a mucha gente".

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Trasladar los hallazgos de los ratones a los humanos

Una advertencia importante del estudio de Drucker es que se realizó en ratones.

"Siempre existe una brecha entre lo que es posible saber en humanos y lo que inferimos a partir de modelos animales", afirma Schwartz. Pero los datos aquí son lo suficientemente sólidos, dice, "como para que si alguien quiere venir y decir, bueno, eso no es cierto en humanos, entonces la responsabilidad recaiga en ellos para demostrar por qué no es cierto".

Tracey está de acuerdo en que algunos estudios con ratones se trasladan mejor a los humanos que otros, y éste es uno de los más trasladables.

"En los últimos 30 años me ha impresionado lo mucho que se puede trasladar entre ratones y humanos en los campos de la inflamación y el metabolismo", afirma Tracey. Pero él y otros científicos siguen siendo cautos sobre lo que esto significa específicamente para el uso de fármacos agonistas del GLP-1. "Todavía estamos aprendiendo los beneficios y los riesgos de una nueva clase de fármacos", afirma Tracey; "estas cosas llevan mucho tiempo antes de que comprendamos realmente cómo funcionan y cómo utilizarlas".