¿Es posible retrasar la menopausia? La respuesta podría alargar la vida de las mujeres

Cuando una mujer pasa por la menopausia (definida como la ausencia de menstruación durante al menos 12 meses), las repercusiones sobre la salud son inmediatas y dramáticas.

Esto se debe a que los ovarios (aparte de su función reproductora) son órganos endocrinos. Y cuando dejan de bombear el cóctel de sustancias químicas que se comunican con casi todos los tejidos del cuerpo, todo se ve afectado, desde el cerebro hasta los músculos y la piel.

“De la noche a la mañana aumenta el riesgo de osteoporosis y de enfermedades cardiovasculares”, afirma Jennifer Garrison, neurocientífica del Buck Institute for Research on Aging de California (Estados Unidos). Y este cambio sísmico suele producirse entre los 45 y los 55 años (la edad media de inicio es 51), coincidiendo con los años de mayor actividad laboral de la mujer. Un estudio publicado por la Clínica Mayo calcula que, en Estados Unidos, la menopausia es responsable de hasta 1800 millones de dólares en bajas laborales y más de 26 000 millones en gastos médicos.

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¿Pueden los ovarios ser la clave para retrasar la menopausia?

“Los ovarios son los artífices del envejecimiento saludable en la mujer”, afirma Garrison. Así que no tiene sentido hablar de la salud y la longevidad de la mujer sin tener en cuenta la longevidad reproductiva. Por ejemplo, ¿por qué los ovarios, que empiezan a mostrar signos de envejecimiento a los 30 años, se deterioran décadas antes que otros órganos? ¿Por qué algunas personas llegan a la menopausia antes o después que la media? Y lo más importante, si pudiéramos retrasar la menopausia, manteniendo los ovarios en funcionamiento durante más tiempo, ¿se traduciría eso en más años de buena salud?

Por desgracia, durante mucho tiempo la investigación sobre salud reproductiva se ha centrado en la fertilidad y la edad fértil. David Pepin, biólogo reproductivo de Harvard, recuerda que hace cinco años se reunió con la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.  (FDA, por sus siglas en inglés) para hablar de financiación.

“No podía convencerles de que el funcionamiento de los ovarios y la producción de hormonas son importantes en sí mismos; que los ovarios no son sólo para hacer bebés”, dice Pepin. Por eso ha tenido que agudizar el ingenio. Algunos de los trabajos que ha realizado sobre el ciclo vital de los ovarios han sido financiados por sus aplicaciones para controlar la población de gatos domésticos.

Pero la marea está cambiando

“Ha habido un aumento exponencial del interés y la investigación” en los últimos cinco años, dice Garrison, que en 2020 cofundó el Consorcio Global para la Longevidad Reproductiva y la Igualdad, una iniciativa que financia a científicos, fomenta colaboraciones y educa al público sobre el papel crucial de la salud reproductiva en la salud de la mujer. “De repente, en las conferencias de investigación sobre el envejecimiento, el envejecimiento reproductivo está representado ahora, mientras que no lo estaba hace dos o tres años”.

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Por qué importan los ovarios

Los ovarios sanos producen una serie de moléculas que envían señales a órganos distantes para ayudarles a funcionar. Una de las más estudiadas es el estrógeno, que fluye y refluye con el ciclo menstrual y alcanza su máximo en los días previos a la ovulación. Pero los receptores de estrógeno, las moléculas que captan el estrógeno y desencadenan las acciones posteriores en células y tejidos, están presentes en todo el cuerpo, extendiendo el alcance del estrógeno mucho más allá de los órganos reproductores.

Cuando el estrógeno se une a su receptor, el complejo resultante actúa sobre el ADN para activar algunos genes y desactivar otros. Por lo tanto, el estrógeno está metido en muchos asuntos. En el sistema cardiovascular, la hormona ayuda a ensanchar los vasos sanguíneos y a que su revestimiento sea liso y resbaladizo, lo que reduce la presión arterial y evita la formación de coágulos. En el cerebro, es neuroprotectora: reduce la inflamación, favorece la salud de las sinapsis y elimina las proteínas mal plegadas. En el sistema musculoesquelético, el estrógeno ayuda a construir y reparar los músculos, así como a mantener los huesos.

La pérdida de estrógenos, por lo tanto, aumenta el riesgo de que las mujeres desarrollen diabetes, enfermedades cardiovasculares, demencia, osteoporosis y otras. Por otro lado, las personas que entran en la menopausia más tarde que las demás tienden a vivir más tiempo y con mejor salud. Este beneficio se extiende incluso a sus hermanos varones, lo que apunta a un posible vínculo genético entre la salud reproductiva y la longevidad general.

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Cómo envejecen los ovarios

Aunque los científicos han caracterizado algunas consecuencias del fallo ovárico (tanto prematuro como parte del envejecimiento normal), los procesos que lo impulsan siguen siendo un misterio.

Lo que sí sabemos: en la pubertad, cuando los ovarios contienen aproximadamente 400 000 folículos, el cerebro empieza a comunicarse con estos órganos y activa hasta 1000 folículos latentes (sacos llenos de líquido que albergan un óvulo en desarrollo) cada mes. De ellos, unos pocos maduran y producen hormonas como estrógeno y progesterona, que envían señales al cerebro para preparar el útero para un posible embarazo. 

La mayoría de los folículos en crecimiento se marchitan y mueren; pero cada mes uno (y a veces dos o tres) madurará completamente y liberará un óvulo para una posible fecundación. Este proceso se repite cada mes hasta la menopausia, cuando quedan menos de 1000 folículos.

Sin embargo, años antes de la menopausia, los mecanismos de retroalimentación entre el cerebro y los ovarios (y los folículos que contienen) se vuelven caóticos a medida que disminuye el número de folículos, explica Pepin. “Pero es una caja negra compleja”, dice, para explicar que no se sabe a ciencia cierta cómo afecta esto a la trayectoria del envejecimiento ovárico ni si difiere de una persona a otra.

No obstante, si estos mecanismos de retroalimentación son importantes, una forma de preservar una función ovárica sana puede ser conservar los folículos que se tienen.

Pepin demostró que la hormona antimülleriana, que se fabrica en los folículos y controla el número de los que se activan (y, por tanto, se pierden en un ciclo menstrual), puede hacer precisamente eso. 

Cuando se inyectó la hormona a ratones expuestos a quimioterapia (que parece impulsar el desarrollo de folículos inactivos, aumentando el número de óvulos que mueren en cada ciclo), se activaron menos folículos y se mantuvieron más óvulos en reserva que en los controles que recibieron solución salina.

Del mismo modo, cuando se administró a ratones hembra un ciclo corto de dos semanas de rapamicina (un fármaco que también impide el desarrollo de folículos inactivos), se demostró que el compuesto prolongaba la fertilidad, sobre todo en ratones de más edad (equivalente a humanos de unos 40 años), y aumentaba el número de folículos en reserva.

Otro beneficio del uso de rapamicina: mejoró la calidad de los óvulos. En otras palabras, los óvulos de los ratones tratados presentaban menos anomalías cromosómicas y mitocondrias más sanas.

Yousin Suh, genetista de la Universidad de Columbia (Estados Unidos), cree que la rapamicina es muy prometedora. Utilizada para tratar algunos tipos de cáncer, la rapamicina tiene un sólido historial de seguridad, lo que allana el camino para probarla en otros contextos. 

Suh y sus colaboradores están llevando a cabo un ensayo clínico de fase II que medirá la reserva ovárica de los sujetos (de entre 38 y 45 años, cuando quedan unos 20 000 folículos) tras tres meses de tratamiento con el fármaco.

Pero el poder de la rapamicina puede ir más allá de su capacidad para suprimir la activación folicular. La molécula también ataca, o bloquea, los procesos (controlados por una molécula llamada mTOR) que regulan el crecimiento celular y el metabolismo en especies tan variadas como las moscas, los ratones y los seres humanos. Cuando esos mecanismos están demasiado activos, incitan a las células a dividirse y proliferar, razón por la cual estas actividades vinculadas a mTOR están implicadas en el envejecimiento y el cáncer. 

Por eso tiene sentido que su bloqueo pueda traducirse en una mayor longevidad. Y en estudios con ratones de mediana edad, la rapamicina redujo la inflamación y aumentó la longevidad. Por tanto, el efecto de la rapamicina sobre el envejecimiento ovárico podría ser doble, afirma Suh.

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El entorno del óvulo

Como genetista, Suh es relativamente nueva en la biología reproductiva. Cambió de campo cuando fue reclutada por Columbia en octubre de 2019.

“No tenía prejuicios; no sabía nada, excepto el hecho de que estaba envejeciendo reproductivamente, y era horriblemente malo”, dice Suh. Abordó el problema desde su lente única, buscando identificar los genes y moléculas que eran más y menos activos en el ovario envejecido. 

“Lo que descubrimos es que en todo el tejido del ovario, en todos los tipos celulares, se observa la firma chirriante de la activación de mTOR”, afirma Suh.

Y no se trata sólo de mTOR. Las vías de comunicación celular, la función mitocondrial y la reparación del ADN eran notablemente distintas en ovarios jóvenes y viejos. Está claro que los folículos y los óvulos son sólo una parte de la historia; el entorno en el que se encuentran puede ser igual de importante.

Francesca Duncan, bióloga de la reproducción de la Northwestern (en EE. UU.), descubrió esto casi por casualidad. Empezó su carrera como bióloga de óvulos, trabajando con óvulos aislados de ratones y desechando el resto del tejido ovárico. Pero los folículos que contienen óvulos se encuentran en un entorno de células especializadas que los nutren y apoyan. Considerar uno sin el otro ofrece una imagen incompleta.

“Hasta que no empezamos a comparar óvulos de ratones jóvenes y viejos no nos dimos cuenta de que es más difícil sacar folículos de un ovario viejo que de un ovario joven”, explica Duncan. De hecho, la dificultad para sacar un folículo de su matriz era un indicador bastante fiable de la edad del animal. Esta epifanía cambió la trayectoria de su trabajo y reveló una nueva vía de investigación.

Duncan y otros investigadores descubrieron que, con la edad, el entorno ovárico se vuelve rígido y fibrótico, un proceso que también ocurre en otros tejidos que fallan con el tiempo, como el hígado, los pulmones y el corazón. Unos ovarios más rígidos impiden el crecimiento de los folículos, lo que afecta a la fertilidad, disminuye la producción de hormonas que mantienen sanas a las mujeres y torpedea la calidad de los óvulos. 

Piensa en ello como si fueran óvulos en un nido, dice Duncan. “Si puedes crear un nido hospitalario y adecuado, eso mantendría la función del óvulo y la función endocrina mucho más tiempo”. La idea de que el entorno de una célula pueda influir en su comportamiento no carece de precedentes. El entorno tumoral, por ejemplo, suele determinar la agresividad de las células cancerosas.

Un grupo australiano demostró que el tratamiento agudo con fármacos antifibróticos utilizados para la fibrosis pulmonar puede revertir el envejecimiento ovárico y restaurar la ovulación en ratones viejos. El equipo de Duncan obtuvo resultados similares con un tratamiento a largo plazo con dosis más bajas destinado a prolongar la vida de los ovarios.

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Tratamientos futuros

Aunque aún queda mucho por aprender, los científicos tienen la esperanza de que los avances sean reales y se aceleren. “Para mí, es alucinante” que menos de una década después de nuestro primer artículo observacional sobre la rigidez ovárica en 2016, estemos pensando en ensayos clínicos para terapias antifibróticas y biomarcadores, dice Duncan.

Lo que más le entusiasma es que las soluciones que se están debatiendo van más allá de las prácticas estándar actuales: la congelación de óvulos y embriones (para la fertilidad) y la terapia de reemplazo hormonal (para la función endocrina), que solo astillan los síntomas pero no abordan la causa raíz.

“Personalmente, no me interesa una solución que sea una tirita; quiero que el ovario mantenga su función normal durante más tiempo”, afirma Duncan.

El destino de los ovarios es más complejo y su repercusión en el bienestar más matizada de lo que nunca se había imaginado. Incluso después de la menopausia, por ejemplo, los ovarios hacen algo: las mujeres menopáusicas que se someten a una ovariectomía tienen más riesgo de enfermedad coronaria y muerte que sus compañeras con los ovarios intactos. 

Según Garrison, es crucial investigar qué le ocurre al ovario a lo largo de toda la vida adulta: desde la pubertad hasta los años fértiles, pasando por la menopausia y más allá. En un futuro ideal, dice; “tendríamos intervenciones y tratamientos y terapias disponibles para cada una de esas etapas de la vida”.