Los primeros bebés editados genéticamente podrían correr peligro de muerte temprana

En noviembre de 2018, el investigador chino Jiankui He sorprendió a la comunidad médica internacional cuando anunció el nacimiento de dos bebés cuyo ADN había editado: las primeras humanas nacidas con cambios hereditarios en el genoma, realizados mediante una técnica denominada CRISPR-Cas9. Afirma que llevó a cabo los cambios para reducir el riesgo de que los bebés contrajeran VIH, pero la noticia enseguida despertó polémica ética y médica sobre su trabajo y sobre el uso de la edición genética en humanos.

Ahora, un estudio ha descubierto que las ediciones podrían haber afectado a la longevidad de los bebés.

Según informan hoy en la revista Nature Medicine, un equipo de investigadores analizó una base de datos genética del Reino Unido y descubrió que, cuando las personas poseen naturalmente un rasgo similar al que He programó en el ADN de los bebés, tienen un riesgo un 21 por ciento superior de morir antes de los 76 años que las personas que no tienen este rasgo.

«Quizá exista la percepción de que, cuando tienes una mutación, tienes un efecto. Pero, en realidad, una mutación podría tener muchos efectos diferentes», afirma el coautor del estudio Rasmus Nielsen, biólogo de la Universidad de California, Berkeley.

«Cuando pensamos en la ingeniería genética en humanos, una de las muchas cosas que debemos tener en cuenta es que puede costar predecir las consecuencias, que una mutación que es beneficiosa en un contexto es muy perjudicial en otros contextos», explica.

Un riesgo aumentado

En su declaración pública de 2018, He afirmó que su objetivo era conferir resistencia al VIH, virus de la inmunodeficiencia humana. Lo hizo editando mutaciones en el gen CCR5, que codifica un receptor en la parte externa de las células inmunes, convirtiéndolo en un actor importante en el comportamiento del sistema inmune. Una de las variantes más estudiadas de este gen es la variante ∆32, que es más corta de lo normal y, básicamente, está delecionada. Esta deleción aporta protección del VIH, ya que el virus infecta células inmunes aferrándose a la proteína que codifica el gen funcional CCR5.

Pero los tratamientos para el VIH han avanzado mucho y muchos expertos sostuvieron entonces que este procedimiento era médicamente innecesario. Es más, otros patógenos prosperan cuando el CCR5 está delecionado, creando otros factores de riesgo. Por ejemplo, un estudio de 2015 demostró que tener una o dos copias del CCR5-∆32 casi cuadruplicaba las probabilidades de que una persona falleciera de gripe.

Aunque las mutaciones que creó He no son perfectamente idénticas a la variante ∆32, parece que los genes CCR5 de los bebés están rotos de una forma similar. Para descubrir qué podría suponer para ellos, Nielsen y Xinzhu Wei, investigador posdoctoral de Berkeley, peinaron casi 410.000 genomas del UK Biobank, un archivo de ADN de voluntarios, en busca de las situaciones de las personas que tenían dos copias naturales del CCR5-∆32.

Para dar cuenta de los sesgos del muestreo, Wei y Nielsen compararon mil subconjuntos de datos generados aleatoriamente los unos con los otros. Al hacerlo, descubrieron que en general, tener dos copias del CCR5-∆32 aumentaba entre un tres y un 46 por ciento el riesgo de que una persona falleciera antes de los 76 años, con un aumento medio del riesgo del 21 por ciento.

Wei y Nielsen advierten de que su trabajo no debería sobreinterpretarse, en parte porque las bases de datos de ADN actuales tienen sesgos geográficos. Su investigación se basa en los genomas de voluntarios británicos, no chinos. Sesgos similares afectan a la investigación que empleó He para intentar justificar la edición del ADN de los bebés: estudios anteriores han hallado indicios de los efectos protectores del CCR5-∆32 contra el VIH en poblaciones europeas, no de Asia oriental.

«Me gustaría dejar claro el mensaje de que el efecto de la mutación depende de los antecedentes genéticos y los entornos, y que no tenemos información para especular sobre este efecto en personas de Asia oriental», afirma por email Wei, el autor principal del estudio.

Efectos duraderos

Los nuevos hallazgos están destinados a reorientar la atención a los dilemas éticos planteados por la investigación de He. Antes y después del anuncio de He, investigadores de todo el mundo han exigido una moratoria de las ediciones hereditarias del genoma humano. En un ensayo publicado en Nature en mayo, un grupo de bioéticos chinos destacados denunciaron a He y exigieron una renovación completa de la administración de la ética de investigación de China. En enero, He fue despedido de la Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur en Shenzhen, China

Los investigadores han señalado que el debate sobre el trabajo de He no debería descartar el potencial médico transformador de la CRISPR, ya que esta técnica de edición genética no hace cambios hereditarios en muchas aplicaciones terapéuticas. Por ejemplo, para tratar una enfermedad genética, los científicos pueden cultivar células del órgano de una persona, reparar los genes de esas células con CRISPR y reintroducir las células modificadas en ese órgano para repoblarlo. De forma similar, los investigadores podrían usar el CCR5-∆32 para ayudar a tratar el VIH modificando las células inmunes de alguien que ya tiene VIH para hacerlas más resistentes al virus.

Sin embargo, cuando He editó los genomas de los bebés, lo hizo cuando eran solo óvulos fertilizados, es decir, que sus ediciones están presentes en casi todas las células del cuerpo, óvulos incluidos. Si estos bebés, apodados Lulu y Nana, deciden tener hijos más adelante con sus óvulos inalterados, su descendencia tendrá al menos una copia delecionada del CCR5.

«La diferencia es tan grande como modificar todo el sistema operativo de un ordenador, frente a modificar un solo [fragmento de] software instalado para una tarea en particular», afirma Wei por email. «Con frecuencia, creo que la gente que se topa con un problema en el ordenador puede decidir no arreglar un problema renovando su sistema operativo cuando puede resolverse de formas alternativas».

La CRISPR tampoco es precisa al cien por cien, así que es posible que otros genes hayan sido alterados en los bebés, con consecuencias desconocidas e imprevistas en el futuro. Podría tardarse décadas en comprobar cómo les va a Lulu y Nana. En Nature, el grupo de bioéticos chinos argumentó que deberían adoptarse procedimientos para supervisar y cuidar de ambas durante el resto de sus vidas.

Pero incluso ahora, los bebés son un profundo llamamiento a la prudencia global, como escribió en abril la codescubridora de la CRISPR, Jennifer Doudna, genetista de la Universidad de California, Berkeley, en la revista TIME.

«Mientras la comunidad científica trabaja para establecer garantías más sólidas, la decisión fatídica de He de ignorar el lema médico básico de “no hacer daño” y el riesgo de consecuencias imprevistas probablemente será recordada como una de las malas aplicaciones más escandalosas de cualquier herramienta científica en nuestra historia», escribió Doudna.

Este artículo se publicó originalmente en inglés en nationalgeographic.com.