Test poco fiables: el problema que invade el debate sobre el coronavirus

Mientras muchos discrepan respecto a la atenuación de las restricciones por la COVID-19 y la reapertura de los negocios, los científicos intentan calcular cuántas personas están realmente infectadas. Entre otros motivos, medir la propagación de la pandemia puede revelar lo letal que es una enfermedad y cuántas personas serían supuestamente inmunes, algo crucial para anticiparse a las futuras olas del brote.

La piedra angular de este proceso son los test de anticuerpos, que buscan las proteínas generadas por el sistema inmunitario del cuerpo para combatir los patógenos invasores. Los anticuerpos pueden identificar casos en los que una persona ha contraído la COVID-19 aunque no haya mostrado síntomas. Los resultados preliminares de anticuerpos sugieren que los test genéticos de la COVID-19, la primera línea de diagnóstico para la enfermedad, han pasado por alto una proporción considerable de los casos.

Las cifras varían mucho, algo que en parte se esperaba: un 21 por ciento en la afectada ciudad de Nueva York frente a aproximadamente un seis por ciento en Ginebra, Suiza. Pero algunas de las diferencias derivan de las prisas por publicar los resultados y, en algunos casos, los problemas con los propios test.

Los expertos señalan que los test de COVID-19 han entrado en una fase de «Salvaje Oeste». Los test imprecisos y no autorizados han inundado el mercado debido a la ausencia de una supervisión regulada. Y lo que es peor: los fallos a la hora de recopilar datos y analizar los resultados pueden dar pie a estimaciones engañosas, muchas de las cuales se descubrirían en el proceso de revisión por pares, una salvaguardia introducida en la publicación académica. En cambio, en la frenética carrera para entender esta pandemia, muchos equipos de investigación están recurriendo a comunicados de prensa de artículos no revisados (llamados prepublicaciones) para difundir su mensaje.

«Cuesta mucho averiguar lo que está pasando en realidad. Vemos cifras que se comunican sin el contexto necesario para interpretarlas», afirma Samuel Scarpino, director del Laboratorio de Epidemias Emergentes de la Universidad Northeastern.

Un ejemplo notable es un estudio reciente de anticuerpos de la COVID-19 en residentes del condado de Santa Clara, en California. El 17 de abril, un equipo de investigadores de la Universidad de Stanford informó en una prepublicación de que un 1,5 por ciento de las 3300 personas analizadas había dado positivo. En definitiva, el equipo sostenía que el condado tenía entre 48 000 y 81 000 casos de COVID-19, unas cifras sospechosamente elevadas si tenemos en cuenta que por aquel entonces solo se habían registrado 50 fallecimientos y 1500 casos.

Estos cálculos raros han sido objeto de críticas y, como el estudio entró en la esfera pública sin ser revisado por pares, inició un debate polémico sobre si la COVID-19 es menos letal de lo que afirman los epidemiólogos. El equipo de Stanford ya ha actualizado su informe y ha reducido su estimación a un rango observado en otros estudios.

En general, esta primera ola de los test de anticuerpos «ha acabado siendo un equilibrio entre un enfoque rápido y sucio y algo más riguroso y representativo, pero que tardará más. Ahora vemos que los que primero se publican son los rápidos», afirma Natalie Dean, bioestadística de la Universidad de Florida que ha detectado problemas en otros estudios de anticuerpos.

Falso negativo, falso positivo

La calidad del test usado para detectar la COVID-19 limita los resultados del estudio.

El problema es que muchos test en el mercado no dan la talla. En el Reino Unido, pagaron 16 millones de libras (más de 18 millones de euros) por kits de pruebas de anticuerpos de China que no funcionaron. El gobierno español compró 640 000 test de anticuerpos con una sensibilidad inferior al 30 por ciento. Y una evaluación reciente de 12 kits de test de anticuerpos muy utilizados, que declaró por adelantado que estaba financiada por Anthem Blue Cross Blue Shield y Chan Zuckerberg Biohub, entre otros, concluyó que solo dos de ellos habían dado resultados fiables un 99 por ciento de los casos, el referente de fiabilidad establecido por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) el 4 de mayo.

Antes de esta fecha, llegaron a Estados Unidos más de 150 test no validados porque la FDA había permitido que las empresas vendieran estos productos sin solicitar la autorización de uso de emergencia. La FDA cambió su política después de que el Congreso abriera una investigación sobre el descontrol del mercado de pruebas de coronavirus.

«Los test son importantes, pero cómo se practiquen es lo que me más preocupa. Hay quien dice que van a usar los test de anticuerpos como método para reabrir. Eso sería como si una persona mirara la punta del cañón de un arma y apretara el gatillo para comprobar si funciona», afirma Michael Osterholm, epidemiólogo y director del Centro de Investigación y Políticas de Enfermedades Infecciosas de la Universidad de Minnesota.

A Osterholm le preocupa que los test de diagnóstico mediocres no detecten las infecciones reales de COVID-19 y den un «falso negativo», lo que podría hacer que una persona infecciosa propague la enfermedad inconscientemente. Asimismo, afirma que los test defectuosos para detectar anticuerpos de COVID-19 (que solo deberían estar presentes si una persona se ha expuesto al virus) podrían dar un «falso positivo», es decir, que se detecten anticuerpos diferentes en una persona que aún no ha estado infectada. Osterholm señala que, si las ciudades o los estados compran test de mala calidad con resultados poco fiables y engañosos, podría poner en peligro la toma de decisiones, tanto a nivel personal como gubernamental.

«Es el Salvaje Oeste», afirma. «La FDA podía hacer su trabajo y debería hacer su trabajo. Es así de simple: hagan su puñetero trabajo».

Cuando se infiltra la parcialidad

Aunque los test sean fiables y precisos, reclutar a participantes representativos es fundamental. Es fácil en la teoría, pero en la práctica es casi imposible eliminar los sesgos sin analizar al cien por cien de la población.

Por ejemplo, examinar a la gente en un centro de pruebas desde el coche capta datos preferentemente de un segmento de la población con coche. Lo mismo ocurre con el marcado aleatorio de números de teléfono para pedir que alguien vaya al hospital local a hacerse la prueba, un enfoque que depende de la capacidad de transportarse hasta allí o dejar el trabajo durante unas horas. Y en la ciudad de Nueva York, donde los científicos están seleccionando aleatoriamente a sujetos en los supermercados, estudian a un porcentaje de la población que corre más riesgo de infectarse por el simple hecho de salir de casa.

Aunque algunos expertos han cuestionado los test usados en el estudio de Santa Clara, el equipo recibió críticas más duras porque la muestra de población era mayoritariamente blanca, adinerada y femenina. Un argumento sugiere que este segmento demográfico podría tener una incidencia menor de COVID-19, ya que la enfermedad afecta más a las comunidades empobrecidas.

Algo que pone de relieve el diseño confuso del estudio es un argumento contradictorio que indica que los participantes se presentaron voluntarios al estudio por un anuncio de Facebook. Los críticos sostienen que es más probable que dicha estrategia atraiga a personas que ya creen haber estado enfermas, lo que podría dar como resultado un porcentaje más elevado de personas con anticuerpos de la COVID-19.

Es más, el equipo no reveló todos sus patrocinadores en la versión de prepublicación del estudio, algo que se exigiría en la revisión por pares. Uno de los proveedores de fondos es el fundador de JetBlue Airways, que ha expresado un firme deseo de reabrir la economía.

Andrew Gelman, estadístico de la Universidad de Columbia que no participó en el estudio, señala que el equipo trató de corregir la muestra sesgada, pero sus análisis estadísticos iniciales eran defectuosos.

«Cometieron errores y eso me fastidió, y creo que también a otras personas. No creo que haya gente mala en este sistema, lo que pasa es que es difícil», afirma Gelman, que indica que probablemente se excedió en su crítica pública.

Eran Bendavid, que dirigió la investigación del condado de Santa Clara, dice que habría tomado otras decisiones si pudiera volver a empezar el estudio y ha corregido algunos de los errores estadísticos indicados. El 30 de abril, el equipo publicó una versión revisada de la prepublicación que reducía la estimación de infecciones de COVID-19 reales y que sugiere que se acerca más de 20 o 50 veces los resultados de las pruebas genéticas, dependiendo de si se escalan las cifras para ajustarlas a los segmentos demográficos del país. Bendavid añade que las críticas sobre la población de muestra sesgada son legítimas, pero no es algo que puedan cambiar ahora mismo.

«Seleccionaría la muestra de forma más minuciosa y obtendría algo que se aproximara más a una representación de nuestro condado en la medida de lo posible. Hemos tomado un sinfín de medidas para intentar entender la dirección del sesgo», afirma.

Con todo, la conclusión del grupo de Stanford (que entre el 1,5 y el 2,8 por ciento de la población de Santa Clara tenía anticuerpos de la COVID-19) se ajusta a los estudios realizados en lugares donde no se están disparando las infecciones.

«Todo parece transmitir un mensaje coherente, que es que, si la zona no se ha visto muy afectada, veremos cifras de un solo dígito», afirma Dean.

Dean explica que hace poco un equipo de científicos suecos retiró un estudio que alegaba que el 11 por ciento de la población de Estocolmo se había expuesto a la COVID-19. Aquel equipo había analizado muestras de un banco de sangre en busca de anticuerpos y descubrió que la muestra contenía sangre de donantes que sabían que habían estado contagiados y esperaban que sus anticuerpos se usaran en terapias.

«Eso enseguida puede provocar un gran sesgo, ni siquiera necesitas mucha gente para alterar el resultado. Hay muchas capas ocultas que pueden cambiar lo representativa que es una muestra», afirma Dean.

Cómo reconocer un estudio sólido

Concretar el alcance de la prevalencia de la COVID-19 es posible, aunque los expertos tienen opiniones diversas sobre cómo proceder.

Osterholm sugiere centrarse en los test que detectan el material genético del virus, ya que revelan dónde está el germen ahora mismo, algo fundamental para el rastreo de contactos y el aislamiento. «Cada persona que muestre síntomas indicativos de COVID-19 debería poder hacerse una prueba hoy», afirma.

Otra táctica se basa en muestrear con exactitud una población meta. En abril, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos puso en marcha un nuevo estudio de anticuerpos y el foco de su trabajo es tomar una muestra representativa de la población. Para junio, el equipo espera haber realizado la prueba a 10 000 personas de todo el país y obtenido una instantánea de la prevalencia de la COVID-19. Para conseguirlo, el equipo está seleccionando a los voluntarios según múltiples variables demográficas.

«Tenemos un programa informático mediante el cual evaluamos a diario los objetivos [demográficos] que hemos establecido basándonos en los datos del censo de Estados Unidos», afirma Matthew Memoli, investigador principal del estudio. «Esto nos permite ver en tiempo real cuánto nos acercamos [a ser representativos] y hacer ajustes diarios en la selección».

Más adelante, el equipo del NIAID enviará kits de extracción de sangre a las casas de los participantes, que a su vez enviarán las muestras para que las analicen en el laboratorio. En lugar de usar un solo test para identificar anticuerpos de la COVID-19, los investigadores van a verificar los resultados mediante varias pruebas.

«Nunca será una muestra perfecta y el análisis nunca será perfecto», afirma Memoli. «Pero nos gustaría ser todo lo precisos que podamos y tener la mejor representación posible del país».

Este artículo se publicó originalmente en inglés en nationalgeographic.com.