Podrían desarrollarse nuevos tratamientos contra el cáncer gracias a las vacunas de ARNm

Molly Cassidy estaba estudiando para el examen de abogacía de Arizona en febrero de 2019 cuando sintió un dolor horrible en el oído. El dolor le bajó hacia la mandíbula y ahí se encontró un bulto bajo la lengua. «Varios médicos me dijeron que estaba relacionado con el estrés porque estaba estudiando para el examen de abogacía y porque tenía un hijo de 10 meses», recuerda Cassidy, que también tiene un doctorado en educación. Tras ir varias veces al médico, descubrió que tenía una forma agresiva de cáncer de cabeza y cuello que requería un tratamiento intensivo.

Una vez los médicos le retiraron parte de la lengua y 35 ganglios linfáticos, Cassidy se sometió a 35 sesiones de radiación y a tres ciclos de quimioterapia simultáneamente. Diez días después de completar el tratamiento, Cassidy se encontró un bulto en la clavícula. El cáncer había regresado: se había extendido por el cuello y hasta los pulmones. «Llegada a ese punto, me había quedado sin opciones porque los otros tratamientos no habían funcionado», cuenta Cassidy, que ahora tiene 38 años y vive en Tucson. «En el verano de 2019, me dijeron que el cáncer era muy grave y que pusiera mis asuntos en orden. Incluso planeé mi funeral».

Cuando los médicos le extirparon el tumor de la clavícula, le dijeron que cumplía los requisitos para participar en un ensayo clínico en el Centro del Cáncer de la Universidad de Arizona que probaba una vacuna de ARNm —ácido ribonucleico mensajero, similar a la tecnología de las vacunas anticovídicas de Pfizer y Moderna— combinada con un medicamento de inmunoterapia para tratar cánceres colorrectales, de cabeza y cuello. Mientras que las vacunas anticovídicas son preventivas, las vacunas de ARNm contra el cáncer son terapéuticas y Cassidy aprovechó la oportunidad para participar. «Estaba en el lugar y el momento indicados para este ensayo clínico», dice.

Cuando la gente empezó a oír hablar de las vacunas anticovídicas de Pfizer-BioNTech y Moderna, la tecnología de ARNm tras ellas parecía cosa de ciencia ficción. Pero aunque el método del ARNm parezca revolucionario, mucho antes de que oyéramos hablar de la COVID-19, los científicos habían estado desarrollando vacunas de ARNm para combatir el cáncer, enfermedades autoinmunitarias como la esclerosis múltiple y para proteger contra otras enfermedades infecciosas, como el virus respiratorio sincicial. «No es una idea nueva: lo que nos ha demostrado la COVID es que las vacunas de ARNm pueden ser una tecnología eficaz y segura para millones de personas», afirma Daniel Anderson, líder en el campo de la nanoterapia y los biomateriales en el Instituto Tecnológico de Massachusetts y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer.

«La investigación sobre el covid ayudará en la vacuna contra el cáncer», afirmó la semana pasada Mariano Esteban, virólogo del CSIC que lidera el desarrollo de una de las vacunas españolas contra el COVID-19 en su conferencia: Visión de un virólogo: cómo las vacunas contra la pandemia COVID-19 nos ayudan al control del cáncer, que tuvo lugar en una jornada organizada por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) con motivo del Día Mundial de la Investigación del Cáncer. «España dispone de excelentes grupos de investigación en salud pero le hace falta inversión en I+D+i. Sin ciencia no hay progreso ni futuro». 

La gran importancia de estudiar estas vacunas y su efecto contra el cáncer radica en que uno de cada seis tumores está promovido por un virus o agente infeccioso como la mononucleosis, según alertó Margarita del Val, viróloga del CSIC. 

Actualmente, ya están en marcha ensayos clínicos para evaluar la eficacia, tolerabilidad y seguridad de las vacunas de ARNm terapéuticas para tratar varios tipos de cáncer. Estos incluyen el melanoma, carcinomas broncopulmonares que no son de células pequeñas, el cáncer gastrointestinal, el cáncer de mama, el cáncer ovárico y el cáncer de páncreas, entre otros.

«Una de las ventajas de esta tecnología es que puede emplearse en personas con independencia del tipo de cáncer que sufran; no importa si es cáncer de mama o de pulmón siempre y cuando se puedan identificar sus mutaciones», afirma Van Morris, médico y profesor adjunto de oncología médica gastrointestinal en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, en Houston, que dirige un ensayo clínico en fase II que explora el uso de vacunas de ARNm personalizadas para pacientes de cáncer colorrectal en fases II o III. «Uno de los aspectos emocionantes es la adaptabilidad de la tecnología basándose en un cáncer cualquiera y la biología subyacente del cáncer».

En el transcurso de 27 semanas, Cassidy recibió nueve inyecciones de una vacuna de ARNm personalizada, así como infusiones intravenosas de un medicamento de inmunoterapia llamado Pembrolizumab. Al principio visitó a su médica, Julie E. Bauman, vicedirectora del Centro de Cáncer de la Universidad de Arizona, cada semana y después, cada tres semanas; también le realizaron TAC regulares. Después de cada inyección, Cassidy tenía fiebre y se sentía agotada —con fatiga y todalgia— durante 24 horas. «Mi sistema inmunitario se encendió, que es lo que queríamos que ocurriera para poder combatir el cáncer», explica.

Para cuando finalizó el tratamiento en octubre de 2020, los TAC de Cassidy estaban limpios: no había evidencias de cáncer en su cuerpo.

Un mensaje en una aguja

A nivel básico, «lo que tratamos de hacer con la vacuna de ARNm contra el cáncer es alertar al sistema inmunitario del tumor para que el sistema inmunitario lo ataque; básicamente es un software biológico», explica John Cooke, médico y director médico del Centro de Terapias de ARN del hospital Houston Methodist. «Se están desarrollando vacunas contra cánceres cuando todavía no hay una buena solución o con cánceres que son muy propensos a la metástasis».

Algunas vacunas de ARNm contra el cáncer optan por un método estándar: las vacunas prefabricadas se diseñan para buscar proteínas diana que aparecen en la superficie de determinados tumores cancerígenos. Por ahora, su eficacia es un tema de especulación por ahora, pero algunos expertos tienen inquietudes. «La pregunta es: ¿Cuál es la diana? Siempre tienes que apuntar a la diana adecuada para que la vacuna sea eficaz», afirma David Braun, oncólogo del Instituto del Cáncer Dana-Farber y la Facultad de Medicina de Harvard que se especializa en inmunoterapias. Al fin y al cabo, con el cáncer no existe una diana universal, a diferencia de la proteína de la espícula del coronavirus, y las mutaciones genéticas en las células del cáncer varían de un paciente a otro.

Ahí es donde intervienen las vacunas de ARNm personalizadas, que según los expertos podrían ser más prometedoras. Con este enfoque personalizado, se extrae una muestra de tejido del tumor de un paciente y se analiza su ADN para identificar mutaciones que distinguen las células del cáncer de las células normales y sanas, explica Bauman, que también es jefa de hematología/oncología en el College of Medicine-Tucson de la Universidad de Arizona. Los ordenadores comparan las dos muestras de ADN para identificar las mutaciones únicas en un tumor y después se emplean los resultados para diseñar una molécula de ARNm que se introduce en la vacuna. Normalmente, esto lleva de cuatro a ocho semanas. «Es una hazaña técnica poder hacer esto», dice Robert A. Seder, jefe de la sección de inmunología celular del Centro de Investigación de Vacunas del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos.

Una vez se le administra la vacuna de ARNm al paciente, el ARNm indica a las células del paciente que produzcan proteínas que están asociadas a las mutaciones específicas del tumor. Los fragmentos de proteínas del tumor creados a partir del ARNm son reconocidos por el sistema inmunitario del paciente, explica Morris. Básicamente, las instrucciones del ARNm enseñan a los linfocitos T —glóbulos blancos que nos ayudan a combatir virus— del sistema inmunitario a que reconozcan hasta 20 mutaciones en las células del cáncer y que ataquen solo a esas células. El sistema inmunitario escudriña el cuerpo en una misión de búsqueda y destrucción para encontrar células tumorales similares.

«Una de las cosas que hace el cáncer es que puede encender las señales para indicar al sistema inmunitario que se tranquilice para que el cáncer no sea detectado», explica Anderson. «La meta de una vacuna de ARNm es alertar y preparar el sistema inmunitario para que persiga los rasgos característicos de las células tumorales y las ataque».

«Las vacunas contra el cáncer personalizadas despiertan a los linfocitos T citotóxicos especializados que reconocen células anormales y hacen que maten a las células del cáncer», afirma Bauman. «Consiste en utilizar nuestro propio sistema inmunitario como ejército para eliminar el cáncer»

«Ese es el epítome de la medicina personalizada», afirma Morris. «Es un enfoque muy especializado y específico, no un tratamiento único».

Los retos futuros

A pesar de lo emocionante y prometedor que es este tratamiento contra el cáncer, es importante recordar esto: «Estamos en el principio y los resultados serán diferentes al éxito inmediato de las vacunas anticovídicas», afirma Seder. Por una parte, las vacunas de ARNm contra el cáncer no estarán disponibles a la misma velocidad de récord que las vacunas anticovídicas gracias a la autorización para uso en emergencias; las vacunas contra el cáncer necesitarán años de pruebas y ensayos clínicos.

Uno de los motivos para las diferencias en el periodo de desarrollo de las vacunas de ARNm contra la COVID-19 frente a las vacunas de ARNm contra el cáncer se debe a su objetivo terapéutico. Las vacunas de ARNm actuales están destinadas a prevenir la COVID-19. Están diseñadas para proteger a las personas del virus proporcionando una vista preliminar de la distintiva proteína de la espícula del coronavirus, para que, si se encuentran con el virus, sus sistemas inmunitarios puedan combatirlo. En cambio, las vacunas de ARNm contra el cáncer son terapias: se administran a los pacientes para enseñar a su sistema inmunitario a buscar y destruir células tumorales existentes.

Otro desafío de las vacunas de ARNm ha consistido en averiguar cómo construir una nanopartícula que lleve el ARN mensajero a donde tiene que ir. «Si queda desprotegido, el ARN mensajero no entra en las células y se degrada rápidamente cuando lo introduces en el cuerpo», explica Anderson. «Podemos protegerlo y entregarlo dentro de las células encapsulándolo en una nanopartícula lipídica». De esta forma, las nanopartículas pueden evadir los mecanismos de limpieza del cuerpo y llegar a las células adecuadas. (Actualmente, las nanopartículas lipídicas son el sistema de entrega más común empleado en ensayos clínicos de vacunas de ARNm para tratar el cáncer.)

Sin embargo, incluso con un sistema de entrega óptimo, es improbable que las vacunas de ARNm sean una panacea para todos los cánceres. Pero son otra herramienta prometedora para tratar cánceres avanzados o incurables. Y los investigadores están explorando si las vacunas de ARNm pueden combinarse con otras inmunoterapias, como los inhibidores del punto de control (que liberan un freno natural en el sistema inmunitario para que los linfocitos T reconozcan y ataquen los tumores) o la transferencia adoptiva de linfocitos T (en la que se recogen linfocitos T de la sangre o el tumor de un paciente, se estimulan para que crezcan en el laboratorio, y después se vuelven a infundir en un paciente para que el cuerpo reconozca y destruya las células tumorales).

En este momento, hay pocos estudios publicados de ensayos con vacunas de ARNm contra el cáncer en humanos, pero hay atisbos de optimismo. En un ensayo en fase I que investigó el uso de una vacuna de ARNm junto con un inhibidor del punto de control inmunitario en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello o el cáncer colorrectal, Bauman y sus colegas descubrieron diferencias notables: en cinco de los 10 pacientes con cáncer de cabeza y cuello, la combinación de terapias redujo los tumores y dos pacientes no tenían un cáncer detectable tras el tratamiento; en cambio, los 17 pacientes con cáncer colorrectal no reaccionaron a la combinación de tratamientos.

«Con el cáncer colorrectal, no hay mucha actividad en el sistema inmunitario; a las células del cáncer se les da mejor esconderse», explica Bauman. «En algunos casos, podría no bastar con mostrar al sistema inmunitario cómo es el cáncer». Los linfocitos T necesitan llegar hasta el cáncer y eliminarlo. Eso no ocurrió en los pacientes con cáncer colorrectal.

Esperanzas en el horizonte 

Por otra parte, están surgiendo otros hallazgos prometedores de estudios en animales. En un estudio publicado en una edición de 2018 de la revista Molecular Therapy, un equipo de investigadores creó una vacuna de ARNm para combinarla con un anticuerpo monoclonal (un anticuerpo sintético fabricado en un laboratorio) para mejorar los beneficios antitumorales en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo, que es muy agresivo y tiene un elevado índice de metástasis y un pronóstico negativo. Descubrieron que los ratones tratados con la combinación de terapias tenían una respuesta inmunitaria antitumoral mucho mejor que aquellos que solo recibían la vacuna o el anticuerpo monoclonal. Y un estudio publicado en un número de 2019 de la revista ACS Nano desveló que, cuando los ratones con linfomas (cáncer del sistema linfático) recibían una vacuna de ARNm junto con un inhibidor de punto de control, tenían un crecimiento tumoral mucho menor y un 40 por ciento de ellos tenían una remisión tumoral completa.

Si se demuestra la eficacia de las vacunas de ARNm, los médicos y los investigadores esperan que, a la larga, puedan desarrollarse vacunas para tratar determinados cánceres, prevenir recaídas y posiblemente prevenir algunos cánceres en personas genéticamente predispuestas a ellos. «Creo que será una herramienta más para que los oncólogos den más posibilidades a sus pacientes», afirma Cooke. «Y si se demuestra la eficacia de las vacunas profilácticas contra el cáncer, podrían convertir el cáncer en una enfermedad prevenible».

Entre tanto, Molly Cassidy ya cree firmemente en el poder de las vacunas de ARNm para tratar cánceres agresivos. En la actualidad se encuentra perfectamente y disfruta de su vida como ama de casa con su hijo de tres años, su marido y sus hijastros. «Mi médica no me dice que estoy curada, pero está muy contenta de dónde estoy», afirma Cassidy. «Este tratamiento me ha salvado la vida y siento una enorme gratitud hacia mis médicos».

Algunos expertos afirman que es concebible que la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos apruebe una vacuna de ARNm contra el cáncer en los próximos tres años. «Si podemos aprovechar la capacidad del sistema inmunitario para deshacernos de invasores externos como el cáncer, sería increíble», afirma Bauman.

Este artículo se publicó originalmente en inglés en nationalgeographic.com.