¿Y si el cerdo tiene la llave para la cura de la epilepsia en humanos?

Las convulsiones del paciente eran cada vez más graves y frecuentes. Una o dos al mes se convirtieron en varias a la semana. Cada ráfaga de actividad eléctrica incontrolada enviaba ondas de choque a través de su cerebro lesionado, provocando temblores y confusión. Al no poder comer, su peso corporal se redujo en casi un tercio en pocos meses. Su salud se estaba deteriorando rápidamente.

En octubre de 2020, el paciente -un león marino de siete años llamado Cronutt- se sometió a una cirugía cerebral experimental que consistió en trasplantar neuronas sanas de cerdo a su hipocampo dañado. Ahora, más de un año después del tratamiento, Cronutt está libre de convulsiones, dice Scott Baraban, neurocientífico de la Universidad de California en San Francisco (Estados Unidos), que dirigió el esfuerzo. El apetito y el peso de Cronutt han vuelto a la normalidad, es más sociable y está aprendiendo cosas nuevas, como distinguir la izquierda de la derecha. Los investigadores afirman que el procedimiento allana el camino para una nueva estrategia de tratamiento de la epilepsia, pero es probable que pasen años antes de que se intente aplicar la técnica en personas.

En España, alrededor de 400 000 personas padecen epilepsia, según la Sociedad Española de Neurología (SEN), mientras que en Europa la cifra asciende a 6 millones. En Estados Unidos la sufren alrededor del 1,2% de la población (3,4 millones de personas). Algunas formas de epilepsia son debilitantes y hacen que la persona tiemble de forma incontrolada y no sea consciente de su entorno. Existen más de 30 medicamentos anticonvulsivos en el mercado, pero aproximadamente un tercio de los pacientes no responden a ellos.

Karen Wilcox, profesora de farmacología y toxicología de la Universidad de Utah que no participó en el trasplante, cree que la terapia celular desarrollada por Baraban y su equipo podría ofrecer algún día una esperanza a los pacientes de epilepsia en los que los fármacos actuales no funcionan.

"Es un enfoque muy prometedor", dice Wilcox, cuya investigación se centra en la epilepsia.

Las células que recibió Cronutt están destinadas a suprimir la actividad cerebral anormal que da lugar a los ataques. Muchos de los fármacos actuales para la epilepsia funcionan de la misma manera, pero pueden causar una serie de efectos secundarios desagradables y que alteran el estado de ánimo, ya que afectan a todo el cerebro.

"Si se puede centrar realmente la aplicación de la terapia justo donde se generan las convulsiones, se podría librar a las demás partes del cerebro de algunos de los efectos secundarios que vemos con la toma de medicamentos", afirma.

La historia de Cronutt

Letárgico y desorientado, Cronutt fue acogido por Six Flags Discovery Kingdom en Vallejo, California, después de quedarse varado en tierra en 2017. Su cerebro estaba dañado por la exposición al ácido domoico, una neurotoxina producida por las floraciones de algas y bacterias que se encuentran en la costa del norte de California. La toxina se acumula en los pequeños peces y mariscos que comen los leones marinos y otros mamíferos marinos. En 2014, investigadores de Stanford determinaron que la exposición al ácido domoico en los leones marinos provoca daños cerebrales similares a los encontrados en humanos con epilepsia del lóbulo temporal, la forma más común de la enfermedad.

Ese mismo año, se documentó un récord de 244 casos de intoxicación por ácido domoico en leones marinos durante el apogeo de "la mancha", el evento de aguas cálidas que se extendió a lo largo de la costa oeste del Pacífico desde México hasta Alaska. En los últimos años, se encuentran 100 o más leones marinos enfermos de envenenamiento por ácido domoico al año, según el Centro de Mamíferos Marinos de Sausalito, California. Muchos mueren por sus efectos. El envenenamiento por ácido domoico también se ha registrado en focas, nutrias marinas y ballenas.

"Estamos viendo que las floraciones de algas nocivas son cada vez más grandes y persistentes", dice Claire Simeone, veterinaria de Cronutt desde hace mucho tiempo y anteriormente directora del hospital del Centro de Mamíferos Marinos. "No van a desaparecer". Las aguas más cálidas causadas por el cambio climático y el aumento de la escorrentía de fertilizantes, aguas pluviales y aguas residuales son los principales factores que impulsan la proliferación de estas floraciones.

En septiembre de 2020, el estado de Cronutt era grave. Simeone, junto con el resto del equipo de cuidados de Cronutt en Six Flags, probaron todos los medicamentos que se les ocurrieron: estimulantes del apetito, analgésicos, esteroides, anticonvulsivos. Pero nada ayudó.

"Se nos estaba acabando el tiempo con él y teníamos que hacer algo", dice.

Lo más probable es que hubiera que aplicar la eutanasia a Cronutt. Como último esfuerzo, Simeone se puso en contacto con Baraban, que lleva años trabajando en una terapia contra la epilepsia que consiste en trasplantar células cerebrales en fase inicial obtenidas de embriones de cerdo. En ratones, los trasplantes de células porcinas han sido eficaces para detener las convulsiones y restaurar las capacidades cognitivas y físicas disminuidas. Simeone pensó que tal vez podría probarse la misma técnica en Cronutt.

Baraban accedió a ayudar, y en cuestión de semanas consiguieron reunir un equipo de neurocirujanos, investigadores y veterinarios para ayudar en el procedimiento.

El trasplante

La mañana del 6 de octubre de 2020, el equipo de 18 personas se reunió en el exterior de un hospital de animales cerca de San Francisco. Los protocolos de COVID-19 significaban que sólo un puñado de personas podía estar en el quirófano de la clínica, así que Cronutt estaba sedado en una camilla en el aparcamiento. Mariana Casalia, neurocientífica del laboratorio de Baraban, había traído las células de cerdo necesarias para la operación de Cronutt. Los científicos llevan décadas investigando si los cerdos pueden ser donantes de órganos para personas que necesitan trasplantes que les salven la vida. Los órganos de los cerdos, incluido el cerebro, son similares en tamaño y función a los humanos.

Casalia ha desarrollado una técnica para extraer de embriones de cerdo unas neuronas precursoras especiales llamadas células de la eminencia ganglionar medial. Durante el desarrollo del cerebro, estas células migran al hipocampo y se convierten en neuronas inhibidoras, que contrarrestan la hiperactividad del cerebro, manteniendo un delicado equilibrio de la actividad eléctrica. En los cerebros de las personas con epilepsia, muchas de estas neuronas inhibidoras se han perdido o están dañadas.

"Estas células, cuando se trasplantan en ratones, curan completamente su epilepsia", afirma Baraban.

Pero Baraban y su equipo nunca habían operado a un león marino, sólo a roedores. Antes de inyectar las células de cerdo en Cronutt, los neurocirujanos tuvieron que localizar el origen de sus ataques. Mediante resonancias magnéticas y radiografías, examinaron el hipocampo de Cronutt. El hipocampo, situado en lo más profundo del cerebro, está implicado en el aprendizaje y la memoria, y es especialmente propenso a las convulsiones. Allí encontraron signos reveladores de daños cerebrales: el lado izquierdo del hipocampo de Cronutt estaba cicatrizado y encogido.

Con la esperanza de calmar la actividad eléctrica errante de su cerebro, los cirujanos aplicaron a Cronutt cuatro inyecciones de unas 50 000 células cada una en su hipocampo izquierdo. En los roedores, Baraban y su equipo suelen realizar de dos a tres inyecciones de células a la vez. Sólo entre el 10 y el 20 por ciento de esas células sobreviven y se integran en el cerebro. La operación, que consistió en hacer un agujero en el cráneo de Cronutt para inyectar las células, duró cinco horas.

Durante el fin de semana anterior a la operación, Cronutt sufrió 11 ataques. Más de un año después, sus cuidadores en Six Flags aún no han observado ninguno. Simeone explica que Cronutt es vigilado de cerca para detectar signos neurológicos indicativos de un ataque, como temblores, desorientación, letargo o tambaleo. Hasta ahora, Cronutt no ha mostrado ninguno de estos síntomas. De hecho, Cronutt parece estar prosperando. Es más receptivo a sus cuidadores y se ha hecho amigo de su vecina, Missy. Antes, pasaba días sin comer. Ahora come con regularidad y su peso es estable.

"Creo que se siente muy bien", dice Baraban, que visita a Cronutt con regularidad. "No podría estar más satisfecho con su progreso hasta ahora".

Por supuesto, Cronutt es sólo un animal, aunque ahora mucho más feliz. Baraban y su equipo tendrán que realizar trasplantes en más leones marinos para saber lo seguro y eficaz que es el procedimiento. Después, los organismos reguladores tendrán que decidir si estos trasplantes pueden probarse en pacientes humanos con epilepsia.

La recuperación de Cronutt, dice Baraban, es similar a la que ha observado en ratones a los que se les trasplantan las células embrionarias de cerdo. En los ratones, las células trasplantadas se extienden por todo el hipocampo y reparan los circuitos cerebrales que provocan las convulsiones. Las células también reducen la ansiedad y los problemas de memoria de los ratones. Baraban sospecha que las células tienen el mismo efecto en Cronutt.

Por el momento, Baraban y su equipo no tienen previsto realizar más escáneres cerebrales a Cronutt. Eso requeriría intubarlo y anestesiarlo durante varias horas, un procedimiento arriesgado. Baraban afirma que sólo tienen previsto realizar más escáneres si la salud de Cronutt empeora considerablemente o si muere.

El procedimiento no puede revertir el daño que ya se ha producido en el cerebro de Cronutt, pero podría prevenir un daño mayor al evitar las convulsiones posteriores. Es probable que Cronutt siga teniendo problemas mentales, pero sus cuidadores tienen ahora la esperanza de que pueda vivir hasta los 30 años, la vida típica de un león marino en cautividad.

Baraban y Simeone esperan poder tratar a más leones marinos en cautividad que hayan enfermado de ácido domoico para poder hacer un seguimiento de la salud de los animales. Si el procedimiento tiene éxito, esperan tratar a los leones marinos en los centros de rehabilitación que luego se liberan en la naturaleza. Aunque más leones marinos podrían beneficiarse del procedimiento, Simeone dice que no es una solución a largo plazo para el aumento de las floraciones de algas nocivas.

Más allá de los mamíferos marinos, el procedimiento es prometedor para el tratamiento de personas con epilepsia en las que la medicación no funciona.

"Lo que los científicos hicieron aquí es muy importante y sugiere que hay formas alternativas de tratar la epilepsia", dice Jacqueline French, directora científica de la Fundación para la Epilepsia y neuróloga de la Universidad de Nueva York.

Tratamientos actuales de la epilepsia

Para algunos pacientes con epilepsia, la cirugía es otra opción. Los neurocirujanos pueden implantar dispositivos que actúan como marcapasos para el cerebro o extirpar una zona del cerebro donde se producen los ataques. Pero estas cirugías son invasivas y conllevan el riesgo de efectos secundarios conductuales y cognitivos.

Sin embargo, un trasplante de células de cerdo no está precisamente exento de riesgos. Una de las principales preocupaciones es que el sistema inmunitario pueda rechazar las células trasplantadas, provocando una inflamación y más daños en el cerebro.

El rechazo inmunitario ha sido uno de los principales obstáculos a la hora de utilizar órganos de cerdo en personas que esperan un trasplante. En un avance reciente, los investigadores de un hospital de la Universidad de Nueva York superaron este rechazo inmediato al acoplar un riñón de un cerdo modificado genéticamente al cuerpo de una mujer con muerte cerebral y conectada a un respirador. El cerdo utilizado en el procedimiento fue diseñado para carecer de un gen que provoca un rápido rechazo inmunológico. El riñón funcionó durante dos días, la duración del experimento. Un segundo experimento realizado en noviembre mostró resultados similares.

En el cerebro, las respuestas inmunitarias y la inflamación están muy controladas, lo que hace menos probable el rechazo. Cronutt tomó un curso de medicamentos inmunosupresores durante un corto periodo de tiempo durante y después de la cirugía para asegurarse de que su cuerpo no rechazara las células. Para evitar el rechazo inmunitario en las personas, Baraban afirma que los embriones de cerdo modificados para que carezcan de ciertos genes inmunitarios podrían utilizarse como fuente más segura de las células neurales.

Sin embargo, aún está por ver si los cerdos son la mejor fuente de células. Los investigadores de la epilepsia llevan mucho tiempo conjeturando que las células fetales de los embriones humanos podrían aliviar las convulsiones en el cerebro. Pero la obtención de estas células a partir de tejido fetal es una cuestión ética, por lo que los investigadores están recurriendo a otra fuente potencial: el paciente.

Científicos de Harvard y de otros lugares están reprogramando células de la piel humana en un estado similar al embrionario y, a continuación, las convierten en neuronas inhibidoras en fase inicial. Se ha demostrado que estas células reprogramadas mejoran las convulsiones en ratones. Una empresa de biotecnología con sede en San Francisco, Neurona Therapeutics, está cultivando este tipo de células madre con la esperanza de poder tratar a pacientes con diversos trastornos cerebrales.

Derek Southwell, neurocirujano de la Universidad de Duke (Estados Unidos), se muestra cauto a la hora de calificar la recuperación de Cronutt como una cura. Por un lado, es difícil medir la actividad convulsiva en pacientes humanos, y mucho menos en animales. Tampoco está claro cuántas de las células trasplantadas han sobrevivido y se han integrado en el cerebro de Cronutt.

Anteriormente se han trasplantado células cerebrales de cerdo en pacientes con Parkinson, primero a finales de la década de 1990 y de nuevo en 2017, con resultados mediocres. Una posible razón es que los pacientes inscritos en los ensayos estaban demasiado avanzados en su enfermedad, dice Roger Barker, neurólogo de la Universidad de Cambridge (Reino Unido). Otra es que demasiadas células murieron antes de integrarse en el cerebro.

Los tipos de células exactos, el número de células necesarias y la ubicación de las inyecciones son detalles que habrá que resolver antes de que el procedimiento pueda probarse en personas con epilepsia. Un exceso de células podría provocar la formación de tumores en el cerebro.

"Va a haber que experimentar mucho para asegurarse de que lo que se está haciendo es útil y no perjudicial.

Por supuesto, Cronutt es sólo un animal, aunque ahora mucho más feliz. Baraban y su equipo tendrán que realizar trasplantes en más leones marinos para saber hasta qué punto es seguro y eficaz el procedimiento. Después, los organismos reguladores tendrán que decidir si estos trasplantes deben probarse en pacientes humanos con epilepsia.

Este artículo se publicó originalmente en inglés en nationalgeographic.com.