A medida que aumentan los casos de COVID larga, surgen pistas sobre quiénes corren más riesgo

Eliana Uku no estaba demasiado preocupada cuando enfermó de COVID-19 en marzo de 2020. Tenía 26 años y estaba sana, hacía ejercicio casi todos los días y al principio sus síntomas eran leves. Incluso con fiebre baja, tos, fatiga y un leve dolor de cabeza, siguió trabajando en su empleo como estratega corporativa en la ciudad de Nueva York (Estados Unidos). Tres semanas después de la aparición de los primeros síntomas, se sentía lo suficientemente bien como para volver a correr.

Pero la tos persistía y, al cabo de un mes aproximadamente, aparecieron nuevos síntomas, como lagunas de memoria y sensibilidad al sonido. Todo era dolorosamente ruidoso, incluso el sonido de su novio al lavar los platos, lo que llevó a la pareja a utilizar platos de papel. Olvidaba palabras y su mente se quedaba en blanco en las reuniones de trabajo. En mayo tenía insomnio, piernas inquietas y fuertes náuseas. Su ritmo cardíaco se disparaba hasta las 160 pulsaciones por minuto después de estar de pie durante unos minutos, a pesar de que solía ser una corredora de maratón con un ritmo cardíaco en reposo de en torno a las 40 pulsaciones.

Asustada y confundida, Uku acudió a urgencias en mayo de 2020, donde un médico le dijo que algunos pacientes informaban de síntomas persistentes o incluso nuevos de COVID-19, una condición que ahora se denomina COVID larga o COVID prolongada (el Ministerio de Sanidad de España también la denomina COVID persistente).

Ahora, casi dos años después de que enfermara por primera vez de SARS-CoV-2, Uku sigue sin poder trabajar y ha tenido que aplazar su admisión en la Stanford Business School.

Con los estudios científicos en curso y una definición en constante cambio, la COVID larga sigue confundiendo y frustrando a los pacientes y a los proveedores de atención sanitaria. Pero las estimaciones sobre el número de personas que padecen COVID larga oscilan entre el 10 por ciento y más del 50 por ciento de todos los casos confirmados, lo que hace imprescindible que los investigadores comprendan sus causas y efectos.

En un importante paso adelante, los científicos están ahora investigando los factores de riesgo biológicos que hacen que algunas personas sean más susceptibles a esta enfermedad. En un artículo reciente, los investigadores han realizado el análisis más exhaustivo hasta la fecha de los factores de predicción de la COVID prolongada, descubriendo un conjunto de condiciones específicas que se asocian con síntomas persistentes.

Averiguar cómo influyen estos factores en la trayectoria de la COVID-19 de un individuo podría alertar a las personas (ya sea antes de que enfermen o en las primeras fases de la infección) de que son vulnerables a desarrollar una COVID prolongada, afirma Jim Heath, presidente del Instituto de Biología de Sistemas, una organización de investigación sin ánimo de lucro de Seattle (Estados Unidos), y uno de las docenas de coautores del nuevo artículo.

El nuevo estudio, aunque exhaustivo, no es el único intento de identificar las vulnerabilidades biológicas de la COVID larga, dice Anna Ssentongo, epidemióloga de enfermedades infecciosas de la Facultad de Medicina de Penn State en Hershey (Pensilvania; Estados Unidos), que no formó parte del equipo del estudio. Pero no es el único intento de identificar vulnerabilidades biológicas, señala. Otros estudios se han centrado en factores genéticos e incluso en cambios en el microbioma como posibles factores de riesgo de la COVID larga.

Con el tiempo, la investigación de estos factores de riesgo podría conducir a tratamientos personalizados para la COVID larga, dice Avindra Nath, director clínico del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, que forma parte de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU.. También podría reducir las tasas de COVID larga, añade, y ayudar a legitimar las quejas de las personas que desarrollan una enfermedad que no tiene una prueba concluyente ni siquiera una definición clara.

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Amplio espectro de síntomas 

Uku se encontró con mucho escepticismo cuando empezó a buscar atención médica para sus problemas posteriores a la COVID-19. Sus amigos y familiares dudaban de que sus síntomas fueran reales. Los médicos le recetaron antidepresivos y le dijeron a su novio que su enfermedad era probablemente psicosomática.

"Los pacientes que llevan mucho tiempo con COVID van al médico y dicen que tienen niebla mental, o que no pueden dormir o que están cansados todo el tiempo, y el médico simplemente les dice que descansen o algo así. Y la gente encuentra eso increíblemente frustrante. Saben que les pasa algo", dice Heath. "En cuanto se puede empezar a definir una afección así, ése es el primer paso para tratarla".

Pero no todo el mundo se sorprendió de que Uku y personas como ella aparecieran en hospitales y clínicas.

Antes de que comenzara la pandemia, Ssentongo era un estudiante de posgrado que estudiaba las enfermedades de larga duración que siguen a diversas infecciones víricas, bacterianas y parasitarias. Los investigadores han visto que la demencia que puede seguir a las infecciones por VIH, dice, y la epilepsia de por vida puede desarrollarse después de un caso grave de malaria.

Cuando Ssentengo oyó hablar de la COVID prolongada (conocida médicamente como secuelas post-agudas de la COVID-19, o PASC) cambió de marcha y empezó a explorar lo común que era. En una revisión de 57 estudios que incluían a más de 250 000 personas, ella y sus colegas informaron en octubre de 2021 que el 54 por ciento de las personas que sobrevivieron a la COVID-19 tenían al menos un síntoma persistente seis meses después del diagnóstico o del alta hospitalaria. En la población mayoritariamente no vacunada incluida en la revisión, casi el 80 por ciento de las personas habían sido hospitalizadas, pero las tasas de COVID prolongado eran las mismas después de los casos leves y graves.

Estas cifras son todavía un trabajo en curso. Otros estudios han encontrado tasas más altas de COVID prolongada en personas con enfermedades más graves. Entre las personas con infecciones leves que no fueron hospitalizadas o ingresadas en la UCI, según Nath, las tasas de COVID prolongada se acercan al 10%.

Lo que dificulta el estudio y la cuantificación de esta afección es que la COVID prolongada se ha convertido en un término que engloba una gran diversidad de experiencias. En la investigación que revisó Ssentengo, los síntomas iban desde los más leves hasta los que ponían en peligro la vida. La lista de posibles problemas incluía problemas de memoria, problemas de concentración, dificultad para respirar, dolor en las articulaciones, erupciones cutáneas, problemas de sueño y síntomas que empeoran con el ejercicio. Algunos problemas parecen ser el resultado directo de la infección viral, escribió el equipo de Ssentengo en el documento, mientras que otros pueden tener su origen en el estrés postraumático y otras consecuencias para la salud mental de la enfermedad original de COVID-19.

Ese enorme espectro de síntomas de COVID de larga duración sugiere que muchos procesos del organismo pueden desencadenar la enfermedad, afirma Ssentengo, y que los factores de riesgo de cada vía también serán diferentes. "No hay un conjunto claro de síntomas, y es probable que haya diferentes causas biológicas de cada afección post-COVID que veamos", afirma.

Encontrar los factores de riesgo

Para entender cómo la COVID-19 podría causar síntomas a largo plazo, Heath y sus colegas recurrieron a los datos de un grupo de personas que habían empezado a estudiar al principio de la pandemia. Utilizando historiales médicos, encuestas, muestras de sangre e hisopos nasales, extrajeron los datos en busca de todo tipo de patrones biológicos e inmunológicos.

La investigación reveló que los síntomas persistentes eran comunes, un hallazgo que Heath y su equipo publicaron en la revista Cell en enero. Tres meses después del inicio de los síntomas, más de la mitad de los participantes declaraban estar cansados, una cuarta parte seguía tosiendo y el 18 por ciento seguía teniendo problemas con el sentido del gusto o del olfato, entre otros problemas. Alrededor del 35 por ciento de los pacientes del estudio declararon tener entre tres y 10 síntomas.

De los que presentaban síntomas continuos, prácticamente todos tenían al menos uno de los cuatro factores de riesgo distintos: diabetes de tipo 2; niveles medibles de ARN del SARS-CoV-2 en la sangre durante la infección inicial por COVID-19; virus de Epstein-Barr circulante al principio de la infección; y un nivel elevado de autoanticuerpos.

Los autoanticuerpos, proteínas fabricadas por el sistema inmunitario, pueden empezar a atacar al organismo y no sólo a los invasores virales. Tener niveles elevados de estas proteínas incluso antes de contraer la infección fue el factor de predicción más común, apareciendo en dos tercios de las personas con síntomas persistentes de COVID, dice Heath. La reaparición de Epstein-Barr en personas que ya estaban infectadas por el virus, que puede causar mononucleosis infecciosa, apareció en un tercio de su cohorte de COVID prolongados. La diabetes y el SARS-CoV-2 también aparecieron en un tercio del grupo de COVID largo. Algunos pacientes presentaban múltiples factores.

Cada factor de riesgo estaba vinculado a síntomas específicos de COVID prolongada. Los que tenían autoanticuerpos, por ejemplo, tendían a experimentar fatiga y síntomas respiratorios. La diabetes de tipo 2 se asoció a los síntomas comunes de los virus respiratorios, como la fatiga. Y la reactivación del virus de Epstein-Barr se asoció con síntomas neurológicos, como niebla mental, dificultad para dormir y pérdida de memoria.

Estos hallazgos corroboraron resultados anteriores, afirma Michael VanElzakker, neurocientífico de la Facultad de Medicina de Harvard y del Hospital General de Massachusetts. Por ejemplo, las investigaciones han relacionado el resurgimiento de Epstein-Barr con enfermedades como la esclerosis múltiple y el síndrome de fatiga crónica, también conocido como ME/CFS.

"Creo que lo sorprendente es lo mucho que estos factores del pasado afectan en la COVID larga", dice Heath, "y el hecho de que se puedan ver todos en el momento del diagnóstico".

Los ecosistemas que llevamos dentro

En una revisión de la investigación sobre el SARS-CoV-2 y otros virus de ARN publicada en octubre de 2021, VanElzakker y su colega Amy Proal, microbióloga de la Fundación de Investigación PolyBio, una organización de investigación sin ánimo de lucro en Kenmore, Washington, propusieron una serie de otras posibles rutas para los síntomas a largo plazo. Entre ellas: el virus podría dañar órganos, persistir en los tejidos o alterar el microbioma de forma que podría causar inflamación y desencadenar síntomas neurológicos. El virus podría inutilizar el sistema inmunitario, estimular la formación de coágulos sanguíneos o alterar la señalización nerviosa en el tronco cerebral y en el nervio vago, lo que podría provocar síntomas parecidos al síndrome de fatiga crónica.

O bien, al igual que la reactivación de Epstein-Barr, los microorganismos que normalmente habitan en nosotros sin causar problemas pueden empezar a provocar problemas cuando una infección de SARS-CoV-2 estresa el sistema inmunitario.

Un patógeno preocupante es el parásito Toxoplasma gondii, que se encuentra en las heces de los gatos y en la carne poco cocinada, y que se calcula que vive en el 11 por ciento de los estadounidenses, una vez pasada la infancia. Se ha relacionado con el cáncer, la epilepsia, la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. Los estudios han sugerido que los medicamentos inmunosupresores que tratan enfermedades como la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn -y ahora los casos graves de COVID-19- podrían reactivar el T. gondii hasta un estado patógeno. Dependiendo de dónde acabe el parásito, los científicos especulan que podría causar problemas oculares, cardíacos o neuropsiquiátricos, entre otros.

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Esa línea de investigación pone de relieve los vastos ecosistemas de bacterias, virus y otros microorganismos que nos ocupan y que tienen el potencial de afectar a nuestra función inmunitaria y a nuestra salud, dice VanElzakker.

"Tenemos este Serengeti continuo dentro de nosotros", dice. "Cuando un patógeno entra y perturba el sistema inmunitario, muchas de las cosas que ya están en nosotros pueden cambiar su comportamiento, porque tienen la oportunidad de hacerlo".

Los investigadores también están buscando variantes genéticas que aumenten el riesgo de padecer COVID-19 grave o prolongada. En enero, los científicos relacionaron dos genes con la pérdida del gusto o del olfato tras una infección, que es un síntoma que puede perdurar.

Heping Zhang, científico de datos de la Universidad de Yale, es coautor de un estudio que identifica ocho variantes genéticas que confieren un mayor riesgo de mortalidad por COVID-19. Según Zhang, entender cómo influye una variante genética en el potencial de una reacción exagerada del sistema inmunitario podría conducir a medicamentos que impidan que esa respuesta inmunitaria se vuelva mortal.

Según Heath, es probable que las investigaciones en curso descubran más afecciones preexistentes como factores de riesgo de la COVID prolongada, pero harán falta estudios más amplios para encontrarlas. Otra limitación es que la mayoría de los estudios actuales no distinguen entre los síntomas que persisten sólo un par de meses y luego desaparecen de los que duran más tiempo. Las personas con daños en los órganos tras pasar por la UCI se agrupan con las que desarrollan fatiga, mareos o problemas de concentración unas semanas después de una infección leve. No son lo mismo, dice Nath.

También valdría la pena lanzar una red más amplia para incluir factores ambientales como la contaminación del aire que podría dañar el sistema inmunológico, añade VanElzakker. "Eso podría ser un factor de vulnerabilidad en el que no hemos pensado realmente y que no se está midiendo".

Esperanza y precaución para la COVID larga

Con el tiempo, la comprensión biológica de la COVID larga podría producir tratamientos que cualquiera podría tomar para prevenir los síntomas persistentes. "Si te pones enfermo, recibes un tratamiento agresivo y se acabó", dice Nath. "Ni siquiera necesitas saber si estás en riesgo o no".

Para las personas con reactivación de virus como el de Epstein-Barr, por ejemplo, tomar medicamentos antivirales muy pronto en una infección podría ayudar a evitar los efectos persistentes, dice Heath. Si los autoanticuerpos son un problema, las personas podrían beneficiarse de los tratamientos para el lupus, que también implica autoanticuerpos que interfieren con el sistema inmunitario. La identificación de los vínculos genéticos, añade Zhang, podría iluminar mecanismos que sugieran otras estrategias de tratamiento.

Todavía queda mucho camino por recorrer. Incluso los predictores más potentes identificados hasta la fecha plantean dudas. Por ejemplo, la infección por Epstein-Barr es muy común; alrededor del 90 por ciento de las personas albergan el virus en su organismo, por lo que no está claro por qué la reactivación sólo se produce en algunos casos. Además, hay personas con múltiples factores de riesgo que salen indemnes de la infección, añade VanElzakker, mientras que personas más sanas y con menos riesgos permanecen enfermas durante meses.

Dado el amplio y complejo número de formas en que puede desarrollarse la COVID, es poco probable que exista una prueba o un tratamiento sencillo que funcione para todo el mundo, afirma VanElzakker. En cambio, su trabajo con el síndrome de fatiga crónica sugiere que los múltiples aciertos podrían ser más importantes que cualquier factor de riesgo.

"Si tuviera diabetes y un historial de problemas de coagulación, y hubiera tenido una mononucleosis grave cuando era más joven, habría una lista de cosas que me harían pensar que la COVID podría ser un poco más de riesgo para mí y que sería mejor que tuviera más cuidado cuando saliera", dice. "Es poco probable que sea una relación de uno a uno en la que sepamos que será mejor que no te contagies de COVID porque seguro que acabas con COVID larga".

Mientras los investigadores siguen explorando los mecanismos subyacentes, una medida que la gente puede tomar ahora para protegerse es vacunarse, dice Ssentengo.

En un estudio de trabajadores sanitarios en Israel, el 19 por ciento de 39 personas con casos avanzados informaron de síntomas que persisten más allá de seis semanas, una tasa más baja que en los estudios de personas no vacunadas que desarrollaron COVID larga.

"Ese estudio era definitivamente esperanzador en cuanto a que la vacuna podría reducir potencialmente el riesgo de COVID largo", dice Ssentengo, que en medio de estudios más amplios para determinar si las vacunas pueden evitar los síntomas a largo plazo. Desde entonces ha sido respaldado por investigaciones adicionales, incluyendo un análisis de los registros médicos de más de 240 000 personas infectadas con COVID-19 que también mostró resultados mucho mejores para las personas vacunadas.

Para personas como Uku, que enfermaron antes de que las vacunas estuvieran disponibles, los esfuerzos por comprender el COVID largo ofrecen la esperanza de alivio junto con una sensación de validación. Ha estado recordando su primer año de universidad en 2011, cuando tuvo un caso grave de mononucleosis. Hoy se pregunta si ese virus alteró permanentemente su biología y preparó el escenario para lo que está experimentando ahora. Todavía no puede trabajar y está ansiosa por comenzar su programa de posgrado, por lo que espera que pronto lleguen más conocimientos.

Si hubiera sabido que era vulnerable a las consecuencias a largo plazo del COVID-19, dice, habría tomado decisiones diferentes. "Iba a la oficina y salía hasta el día en que empezó el bloqueo en Nueva York, y también lo hacía mi compañero", dice. "Si hubiera sabido que era de alto riesgo, habría empezado a aislarme el día que se registró el primer caso en Nueva York".