Por qué un placebo puede funcionar, incluso cuando sabes que no es medicina de verdad

Cuando Betty Durkin se subió a su terraza el pasado mes de junio, se resbaló con una tabla suelta y se cayó al suelo. Durkin se rompió el cuello, se magulló gravemente las muñecas y las rodillas, se lesionó la parte superior de la columna cervical y se le clavaron astillas en la cara. El dolor fue instantáneamente insoportable.

Tras varios días en el hospital, Durkin, una administradora de seguridad de 73 años de Marion (Massachusetts; Estados Unidos), fue trasladada al Spaulding Rehabilitation Hospital de Boston. Su dolor seguía siendo intenso, por lo que a Durkin le recetaron un régimen de opiáceos las 24 horas del día, algo que le preocupaba ya que un amigo cercano se había hecho adicto a estos analgésicos tras dos estancias en el hospital. "Vi lo que los opioides podían hacer a una persona. Nunca quise acercarme a ese punto", dice Durkin.

Por eso se emocionó al enterarse de que durante su estancia se estaba realizando un ensayo clínico inusual; los médicos le dijeron que probarían si su dolor mejoraba tras recibir una píldora de placebo con aceite de soja en lugar de un ingrediente medicinal.

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En los últimos 12 años, los científicos han publicado múltiples estudios que prueban el concepto de placebo honesto o de etiqueta abierta, en el que se informa a los sujetos por adelantado de que la píldora o cápsula que están tomando no contiene ingredientes terapéuticamente activos. En el caso de Durkin, no sólo se le dijo, sino que el frasco de la cápsula estaba claramente marcado como "placebo de etiqueta abierta". Basándose en todo lo que los científicos creían antes sobre la importancia de la ocultación para que los placebos fueran eficaces, estas píldoras honestas de placebo no deberían reducir el dolor, la fatiga, las migrañas u otros síntomas.

Pero en un número significativo de casos, lo hacen.

Durante tres días, como parte del ensayo, se pidió a Durkin que oliera una bocanada de especia de cardamomo y tragara la cápsula antes de tomar sus opioides. El objetivo era entrenar al cerebro para que asociara la experiencia de tomar el placebo con el alivio del dolor de los opioides. Al tercer día, se le dio el aroma y la cápsula, pero sin opiáceos. Se le dijo que podía pedir analgésicos cuando los necesitara, pero nunca lo hizo.

"No esperaba que funcionara. Sabía que era una píldora falsa, no algo activo", dice Durkin. "Pero, de alguna manera, mi cerebro no notó la diferencia".

La mayoría de los ensayos realizados hasta ahora con placebos de etiqueta abierta han sido pequeños, pero los resultados están empezando a amontonarse. Una revisión sistemática publicada el año pasado en Scientific Reports evaluó 13 estudios con casi 800 participantes y concluyó que los placebos abiertos presentan efectos positivos significativos. Los revisores advirtieron, sin embargo, que en las primeras etapas de la investigación en cualquier campo, es más probable que se publiquen estudios positivos que los que no apoyan la técnica. Aun así, el efecto inesperado tiene intrigados a muchos expertos médicos.

"Es una intervención paradójica", dice Ted Kaptchuk, director del programa de estudios de placebo y encuentro terapéutico del Centro Médico Beth Israel Deaconess de Boston y pionero en esta investigación. A primera vista, no tiene sentido, dice, pero eso puede deberse a que los científicos no comprenden del todo el funcionamiento de los placebos.

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El placebo es más que una píldora

Los médicos y otros curanderos llevan siglos utilizando tratamientos inactivos. Ya en el año 1700, el médico británico William Cullen escribió que dio a un paciente un tratamiento sobre el que tenía dudas: "Reconozco que no me fiaba mucho de él, pero se lo di porque es necesario dar una medicina y lo que yo llamo un placebo".

El uso de placebos en los ensayos clínicos despegó realmente en la década de 1960, después de que el Congreso aprobara una enmienda que autorizaba a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos a exigir a las empresas farmacéuticas que demostraran que los nuevos medicamentos no sólo eran seguros, sino también eficaces. Los ensayos clínicos que comparaban un medicamento con un placebo inofensivo se convirtieron en la forma aceptada de hacerlo, señalaron los científicos en el New England Journal of Medicine en el 50º aniversario de las enmiendas.

En los ensayos clínicos tradicionales, nunca se informa a los participantes de si están recibiendo el fármaco o el placebo. Tampoco se informa a los científicos que evalúan los datos del ensayo, por lo que se supone que los resultados son más directamente comparables y tienen menos probabilidades de introducir sesgos.

En cualquier estudio clínico, cuando un participante no recibe el compuesto terapéutico, sino un sustituto inerte como una pastilla de azúcar, e informa de resultados positivos, el fenómeno se denomina efecto placebo. Los ensayos clínicos de referencia utilizan un protocolo conocido como doble ciego, en el que ni los participantes ni los científicos saben quién toma el medicamento activo y quién el placebo.

A lo largo de los años, los sujetos del estudio que recibieron un placebo sin saberlo mejoraron en muchos casos, lo que ha llevado a los médicos a describir lo que se ha llamado el efecto placebo. Según una revisión publicada en la revista Neuroimmunomodulation, si un paciente se limita a creer que ha recibido el fármaco activo, el cerebro podría liberar sustancias químicas, entre ellas endorfinas conocidas por reducir el dolor y mejorar el estado de ánimo, de forma que se inicia la curación. Algunos críticos dudan de que el efecto sea real y atribuyen cualquier mejora en el grupo placebo a la fluctuación de los síntomas, a la naturaleza errática de las enfermedades o incluso al deseo de los sujetos del estudio de ser complacientes.

En cualquier caso, los placebos se han considerado durante mucho tiempo un componente necesario de los ensayos clínicos. Pero mantener a los pacientes en la oscuridad molestó a Kaptchuk cuando realizaba ensayos clínicos estándar al principio de su carrera investigadora.

"Hay un elemento de duplicidad en el placebo", dice. En 2010 decidió probar por primera vez el concepto de un placebo de etiqueta abierta. "Todos mis colegas dijeron que era un disparate. Pero fue un esfuerzo deliberado para sacar a los placebos de la sombra del engaño".

Kaptchuk y sus colegas incluyeron a 80 personas con síndrome del intestino irritable en un ensayo clínico aleatorio; la mitad tomó dos cápsulas de placebo dos veces al día y los demás no recibieron ningún tratamiento. Los investigadores tuvieron cuidado de explicar al grupo del placebo que las cápsulas no contenían ningún medicamento. También les dijeron que los ensayos clínicos han demostrado que los placebos pueden inducir procesos de auto curación.

Al cabo de tres semanas, los investigadores evaluaron la gravedad de los síntomas. El equipo de Kaptchuk publicó un informe en el que se mostraba que el grupo de placebo mejoraba significativamente, un hallazgo que abrió la puerta a la investigación posterior.

Informar a los pacientes sobre los posibles beneficios de tomar un placebo es crucial en la investigación clínica abierta, dice León Morales-Quezada, médico de Spaulding que fue el investigador principal del estudio en el que participó Durkin. "Les dijimos a nuestros pacientes desde el principio: 'Vamos a darles un placebo, pero existe la posibilidad de que les ayude a controlar el dolor y a disminuir el consumo de opioides".

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Al principio, la gente se sorprendía (y a menudo se mostraba escéptica), dice Morales-Quezada. "No podían creer lo que estábamos proponiendo. Pero, al mismo tiempo, sentían curiosidad".

Nuestro poderoso cerebro

Los estudios de imagen publicados en 2018 mostraron que los placebos tradicionales suelen activar neurotransmisores implicados en el dolor y la curación. Sin duda, eso es parte de lo que ocurre con las versiones de etiqueta abierta, dice John Krystal, presidente de psiquiatría de la Facultad de Medicina de Yale que no participa en esta investigación.

El hecho de que lo prescriba un médico también es clave, dicen los expertos. "El placebo no tiene que ver con la píldora. Es el ritual de la píldora", dice Kaptchuk.

Pero los placebos claramente etiquetados pueden funcionar de forma algo diferente a sus primos más tradicionales. Los expertos están comprendiendo mejor que, especialmente en el caso de los pacientes con dolor, el cerebro puede exacerbar el dolor y amplificar las sensaciones corporales que, de otro modo, debería ignorar. En algunas personas, el mensaje de ser instruido para tragar una píldora sin efectos fisiológicos podría interrumpir de alguna manera la señal de dolor del cerebro más que si se les dice que el placebo podría ser un medicamento, escribió Kaptchuk en el British Medical Journal en 2018.

"Nunca decimos que es seguro que funcione", dice Kaptchuk, señalando que la incertidumbre parece jugar un papel importante en la reducción de las amplificaciones del dolor en el cerebro.

Además, Kaptchuk y Anthony Lembo, director del programa de motilidad gastrointestinal y trastornos funcionales del intestino en el Beth Israel, señalan otras perspectivas basadas en su estudio más reciente sobre el SII. Como publicaron en abril en Psychosomatic Medicine, reclutaron a 262 pacientes con SII, frente a los 80 del estudio de 2010. Esta vez también añadieron un tercer grupo: personas que recibieron un placebo tradicional. A este grupo se le dijo que o bien recibía un placebo o bien aceite de menta, que algunos estudios han demostrado que puede ayudar al SII. Al cabo de seis semanas, el grupo de placebo abierto y el grupo de placebo estándar presentaban una mejora similar de los síntomas, mientras que los controles sin pastillas seguían igual.

Cuando los investigadores analizaron detenidamente a los participantes en el estudio, encontraron diferencias en algunas respuestas entre los dos grupos de placebo. Por ejemplo, las personas a las que se les administró placebos abiertos y que son propensas a pensar que su dolor podría no mejorar nunca (lo que los investigadores denominan catastrofismo del dolor), así como las personas que más esperaban los buenos resultados, tuvieron menos probabilidades de que sus síntomas se resolvieran que las que no recibieron ningún tratamiento. Ninguno de los dos factores se dio en el grupo del placebo estándar.

"No se trata de creer que se va a mejorar", conjetura Kaptchuk. "En mi opinión, se trata de que el cuerpo sabe algo que no es consciente".

Una amplia gama de afecciones

Otra forma de estudiar los placebos abiertos es emparejándolos con un tratamiento activo, como se hizo en la investigación sobre opioides de Morales-Quezada. La idea es condicionar al cerebro para que conecte el placebo con una respuesta terapéutica. Se supone que funciona de forma muy parecida al famoso experimento canino de Pavlov, en el que los perros a los que se les daba de comer cuando se tocaba una campana salivaban después con sólo oírla.

En la investigación preliminar de Morales-Quezada, 20 pacientes internos con lesiones graves fueron asignados al azar para recibir placebos honestos o sus tratamientos opioides regulares. Después de seis días, el uso de opioides se mantuvo relativamente constante para los del tratamiento regular, pero se redujo en un 66 por ciento para las personas que tomaron placebos, documentaron en Pain Reports. Se espera que pronto se publique un estudio de seguimiento con resultados similares, en el que participó Durkin.

Del mismo modo, en un estudio publicado el año pasado en la revista Pain, 51 pacientes sometidos a cirugía de la columna vertebral fueron asignados al azar para recibir placebos honestos emparejados con sus analgésicos para aliviar el dolor o el tratamiento regular de sólo analgésicos, con ambos grupos teniendo acceso a opioides según fuera necesario. Durante las dos semanas que duró el estudio, el grupo del placebo abierto utilizó un 30% menos de opiáceos, pero no informó de mayores niveles de dolor.

Los estudios que no incluyen el condicionamiento se han centrado principalmente en enfermedades que carecen de fármacos eficaces. Por ejemplo, investigadores alemanes descubrieron que los pacientes con dolor de espalda crónico redujeron su dolor, su discapacidad funcional y su depresión tras tres semanas de tomar un placebo claramente etiquetado. Los supervivientes de cáncer con fatiga continua también han recibido ayuda de los placebos de etiqueta abierta, según un estudio publicado en Supportive Care in Cancer. Y las migrañas mejoraron más en las personas que tomaron placebos abiertos que en las que no recibieron ningún tratamiento.

¿Prescribir placebos?

Los médicos que participaron en esta investigación aún no han incorporado el tratamiento a su práctica clínica. Al fin y al cabo, como señala el médico especialista en gastroenterología Lembo, aún es experimental y no hay una forma fácil de que un médico prescriba un frasco con la etiqueta "placebo" para que los pacientes lo recojan en su farmacia local. Pero Morales-Quezada espera el día en que muchos médicos los adopten, especialmente para el dolor.

En realidad, muchos médicos ya incorporan discretamente los placebos a su práctica. Una encuesta de los Institutos Nacionales de la Salud entre casi 700 internistas y reumatólogos, publicada en el British Medical Journal en 2008, reveló que más de la mitad afirmaba prescribir regularmente vitaminas, analgésicos sin receta u otros tratamientos sólo por su efecto placebo, que rara vez admitían ante los pacientes.

Ronald Williams, un empresario tecnológico de 37 años de Los Ángeles, es uno de los pacientes que recientemente recibió una receta de este tipo. Tras sufrir un dolor de espalda el pasado mes de noviembre, fue a ver a un médico ortopédico que le examinó y le recomendó una silla de oficina ergonómica y ciertos ejercicios para el cuello. Pero Williams siguió presionando al médico para que le recetara medicamentos, así que finalmente cedió y le hizo una receta. Cuando Williams regresó una semana después de adoptar los tres, informó al médico de que su dolor había desaparecido gracias a la "medicina mágica". Fue entonces cuando el médico admitió que la píldora era un placebo.

A Williams le divirtió enterarse de la treta, pero otros podrían no hacerlo, dice Anne Barnhill, bioética de la Universidad Johns Hopkins de Maryland. Los médicos tienen la obligación ética de no engañar a los pacientes, aunque piensen que ocultar un placebo les será útil, dice. Es más, los placebos ocultos pueden ayudar a un síntoma en el momento, pero si el paciente investiga más tarde su enfermedad y se entera de que lo que le dieron no es médicamente eficaz, esto podría perjudicar la relación médico-paciente. A Krystal, de Yale, le preocupa especialmente que esto ocurra en las comunidades minoritarias, donde la confianza en el sistema sanitario ya es baja.

Ser honesto sobre el placebo elimina estos problemas, aunque los médicos tendrían que informar a los pacientes con mucho cuidado, advierte Barnhill, porque no todo el mundo entiende el término, y algunos pueden creer que hay un medicamento activo aunque se les diga lo contrario.

Los propios pacientes parecen estar abiertos a la idea. En una encuesta realizada en 2016 por los Institutos Nacionales de Salud y Kaiser Permanente a 850 personas, cuando se les preguntó si los placebos de etiqueta abierta serían aceptables en ciertos escenarios, como cuando la condición no es peligrosa y no existen buenos tratamientos, alrededor del 85% respondió que sí.

"La mente desempeña un papel muy importante en la recuperación del paciente", afirma Krystal. Como todos los placebos, los de etiqueta abierta aprovechan el vínculo entre médicos y pacientes, que es "una de las conexiones más especiales y únicas entre las personas de nuestra sociedad."