El cáncer de mama se propaga más agresivamente mientras dormimos

Más que un temporizador biológico de 24 horas que nos adormece por la noche y nos despierta por la mañana, el reloj maestro incorporado en el cerebro humano también controla el flujo y reflujo diario de hormonas, regula la temperatura corporal, indica el hambre y programa la digestión, entre cientos de funciones fisiológicas. Ahora, un nuevo estudio sobre pacientes con cáncer de mama revela que las células cancerosas aprovechan estos ciclos hormonales para propagarse mientras la paciente duerme.

Los cánceres se extienden a nuevas localizaciones cuando las células se desprenden del tumor original y viajan a tejidos lejanos a través de los sistemas sanguíneo o linfático tras escapar por las paredes de los vasos sanguíneos. Esta propagación o "metástasis" es la causa de la mayoría de las muertes por cáncer. Los científicos solían pensar que estas células tumorales circulantes libres, o CTC, se desprenden continuamente a lo largo del día en el torrente sanguíneo. Pero un nuevo estudio demuestra que en las pacientes con cáncer de mama la mayoría de las CTC se liberan durante la fase tardía del sueño, justo antes del amanecer, y no durante las horas activas del día.

"Cuando la paciente está dormida, el tumor se despierta", afirma Nicola Aceto, oncólogo molecular del Instituto Federal Suizo de Tecnología (ETH) de Zúrich (Suiza), que dirigió el estudio.

La nueva investigación proporciona información sobre los mecanismos biológicos que permiten que el cáncer se extienda, y una observación inestimable que los médicos pueden utilizar para seguir el crecimiento del cáncer y la metástasis tomando muestras de sangre en horarios precisos.

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"Demostramos claramente que el momento de la biopsia es muy crítico para un mejor diagnóstico", dice Zoi Diamantopoulou, bióloga de células cancerosas en el laboratorio de Aceto y autora principal del estudio.

Los científicos aclaran que el estudio no demuestra que los cánceres se produzcan por el sueño o el descanso. Lo que demuestra es que una vez que el cáncer se ha establecido, su progresión se ve afectada por el sueño y los cambios hormonales relacionados. "Para los pacientes que ya tienen cáncer, el sueño constante es vital para garantizar que el resto de su cuerpo sea lo suficientemente fuerte como para soportar el tratamiento y luchar contra la enfermedad", dice Harrison Ball, estudiante de posgrado de la Universidad de Michigan (Estados Unidos), que fue invitado a escribir un comentario sobre el estudio de Aceto.

El sueño favorece la fortaleza del sistema inmunitario, lo que es bueno para protegerse de los cánceres. "Nuestro sistema inmunitario está en su mejor momento cuando descansamos lo suficiente", dice Sunitha Nagrath, ingeniera química de la Universidad de Michigan Ann Arbor, que desarrolla herramientas para aislar y estudiar células raras de pacientes con cáncer. "El cáncer puede extenderse de forma agresiva [durante la noche], pero el cuerpo puede defenderse si tenemos un gran sistema inmunitario".

Las conclusiones del estudio llenan un vacío crítico en el conocimiento de la biología del cáncer, "especialmente al descubrir que las CTC tienden a ser más numerosas y más agresivas por la noche", dice Francis Lévi, oncólogo médico de la Universidad de París-Saclay de Francia, que ha pasado las últimas tres décadas explorando cómo los ritmos circadianos influyen en la salud y la enfermedad. Lévi ha demostrado que la toxicidad y los efectos secundarios de algunos fármacos contra el cáncer pueden reducirse modificando la hora de su administración (un campo que ahora se conoce como cronoterapia) y que estos horarios difieren entre hombres y mujeres.

"Todavía harán falta décadas y probablemente ensayos clínicos prospectivos para que los médicos se den cuenta de que la hora del día tiene importancia", dice Christoph Scheiermann, inmunólogo de la Universidad de Ginebra (Suiza). Pero según este estudio, la toma de muestras de sangre a las horas adecuadas puede tener una importancia diagnóstica inmediata, cree Scheiermann.

Ritmos circadianos de inmunidad y cáncer 

Los científicos llevan estudiando los ritmos biológicos día-noche, o cronobiología, desde el siglo XVIII. El astrónomo francés Jean Jacques d'Ortous de Mairan demostró por primera vez en 1729 que las hojas de la planta "touch-me-not" (o mimosa púdica) seguían abriéndose y cerrándose durante el ciclo día-noche de 24 horas incluso cuando estaban sumidas en una oscuridad permanente, lo que sugería que la planta tenía un reloj interno que le permitía llevar la cuenta del tiempo. Todos los vertebrados, las plantas, los hongos y las bacterias tienen relojes biológicos similares, que les permiten estar en sintonía con su entorno. Esto explica por qué algunos animales, entre ellos los gatos, son nocturnos y algunas algas iluminan su bioluminiscencia tras la puesta de sol.

Un reloj maestro en el cerebro humano no es una idea abstracta. Se trata de un conjunto de aproximadamente 20 000 neuronas de "células de reloj" situadas en los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo anterior que regulan un ciclo de 24 horas de cambios fisiológicos y de comportamiento llamados ritmos circadianos (del latín circa diem, "sobre un día"). Este haz de neuronas recibe señales luminosas de la retina y orquesta el tic-tac de osciladores esclavos en otras regiones del cerebro y órganos, incluidos el hígado y el riñón, activando y desactivando una multitud de genes. En 2017 Jeffrey Hall, Michael Rosbash y Michael Young fueron galardonados con el Premio Nobel por el descubrimiento de los genes críticos que accionan los engranajes de este reloj interno. En los seres humanos, al menos el 30 por ciento de todos los genes que fabrican proteínas muestran una actividad cíclica en varios órganos, una cifra que probablemente aumente con una mejor crónica de las actividades de los genes.

Mientras que la mayoría de los genes de las células sanas son más activos durante las primeras horas de la mañana y las últimas de la tarde, otros alcanzan su punto máximo a primera hora de la noche, durante el sueño, cuando no se ingieren alimentos. "Normalmente, esta [sincronización] se realiza a través de la liberación de varias moléculas de señalización, como las hormonas, que circulan por todo el cuerpo", afirma Ball.

En los seres humanos, cuando los niveles de luz disminuyen, las neuronas del reloj circadiano segregan la hormona del sueño, la melatonina. Los genes que producen otras hormonas (como la leptina, que induce el hambre y coordina el apetito, y el cortisol, que responde al estrés y nos despierta por la mañana y combate las enfermedades) también responden a los ciclos de luz y oscuridad.

Cuando la actividad humana entra en conflicto con el ciclo diurno y nocturno de 24 horas (como en el caso de los trabajadores del turno de noche, que están activos cuando está oscuro y duermen cuando hay luz), el desajuste circadiano aumenta el riesgo de desarrollar cánceres.

Las auxiliares de vuelo y las enfermeras tienen un riesgo ligeramente mayor de padecer cáncer de mama, posiblemente debido a la alteración de los ritmos circadianos. En estudios de laboratorio, los ratones también muestran un mayor riesgo de desarrollar tumores mamarios en condiciones simuladas de trabajo por turnos. Por ello, el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer considera  que el trabajo por turnos en horarios extraños, como los de las azafatas y las enfermeras nocturnas, es "probablemente cancerígeno".

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Los riesgos del trabajo por turnos se extienden más allá del cáncer de mama, al cáncer de próstata, y a las enfermedades cardiovasculares y varias otras enfermedades crónicas. Esta población también tiene más posibilidades de desarrollar infecciones, dice Lévi.

Aunque no está claro por qué las alteraciones frecuentes de los ciclos de sueño y vigilia se asocian a un mayor riesgo de cáncer, los estudios sugieren que la inmunosupresión, la inflamación crónica o el aumento de la proliferación celular podrían ser los culpables.

"Las células inmunitarias también tienen un reloj circadiano, y su función muestra fluctuaciones diarias", afirma Kazuhiro Yagita, doctor en medicina interna de la Universidad de Medicina de la Prefectura de Kioto (Japón).

Los niveles de los glóbulos blancos circulantes, que ayudan al organismo a combatir las infecciones y otras enfermedades, alcanzan su máximo durante la fase de reposo: la noche para los humanos y el día para los ratones. La desalineación entre el ciclo ambiental y los relojes circadianos internos causa estragos metabólicos en las células y las lleva a funcionar mal, afirma Yagita. Por otra parte, "el sueño es muy bueno para proteger o reducir el riesgo de cánceres".

Pero una vez que las células se vuelven cancerosas, se liberan de los ritmos circadianos. "Las células cancerosas y los tumores normalmente no muestran estas oscilaciones que se ven en los tejidos sanos", dice Scheiermann. "No saben qué hora es".

Por eso sorprende a los científicos que hormonas clave del ritmo circadiano, como la melatonina y la testosterona, afectaran directamente a la dinámica de generación de CTC en el estudio de Zúrich.

Investigación nocturna

Cuando los científicos observaron discrepancias en el número de células cancerosas detectadas en las muestras de sangre recogidas en diferentes momentos de los pacientes con cáncer, se sintieron motivados para investigar más a fondo, afirma Aceto.

"Descubrimos que la liberación de CTC no era constante durante el día, sino que subía y bajaba", dice Diamantopoulou. "Eso nos animó a seguir buscando cómo se regula la liberación de CTC". Los científicos sospechaban que hormonas como la melatonina, que gobierna el sueño, y los corticoides, que equilibran la respuesta al estrés, el flujo de energía, la temperatura corporal y el equilibrio hídrico, entre otros procesos esenciales, podrían ser las señales que dirigen el calendario de desprendimiento de las células cancerosas. Estas hormonas son reguladoras conocidas de los ritmos circadianos y ambas alcanzan niveles máximos en la sangre entre las 3 y las 4:30 de la madrugada, por lo que Diamantopoulou recogió sangre de 30 pacientes hospitalizadas con cáncer de mama, una vez a las 4 de la madrugada y otra a las 10. "Me hubiera gustado que fuera un poco más tarde o un poco más temprano; habría sido más cómodo y fácil analizar las muestras", dice.

Diamantopoulou descubrió que casi el 80 por ciento de las CTC se detectaron en las muestras de sangre recogidas a las 4 de la mañana, cuando los pacientes estaban descansando. Para comprender mejor sus resultados, los científicos replicaron sus hallazgos en ratones con cáncer inducido experimentalmente. Dado que los ratones son nocturnos, sus niveles de CTC se multiplicaron por 88 durante el día, cuando los animales estaban descansando, en comparación con las noches en las que estaban activos. Alterar el ciclo de sueño-vigilia de los ratones redujo las células cancerosas en su sangre.

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Durante la fase de reposo, las células cancerosas liberadas se dividían más rápidamente que las sanas. Estas células también eran más propensas a crecer en nuevos tumores, lo que sugiere que las CTC que se desprenden durante el sueño eran de alguna manera mejores en la metástasis.

"Es probable que estas células tumorales circulantes se desprendan y luego sean captadas de forma aguda por otro tejido, por lo que para mí esa es la parte más emocionante [del estudio]", dice Scheiermann.

"Es sorprendente que no sólo el número de células fuera diferente, sino que las CTC de la fase de reposo fueran más agresivas en comparación con las CTC de unas horas después", dice Nagrath.

Aunque la melatonina aumentó la producción de CTC y el crecimiento del tumor, un compuesto químico que bloquee la melatonina podría revertir los efectos. La insulina, en cambio, fomentó la proliferación de las células tumorales. Esto sugiere que las células cancerosas siguen respondiendo a algunas de las señales del ciclo día-noche y del ritmo circadiano.

"Tiene todo el sentido del mundo que las células cancerosas circulantes sean más propensas a crecer y dividirse mientras descansan, un patrón que también se da en las células no cancerosas", afirma Ball. Esta mayor proliferación también hace que estas células sean más "agresivas", es decir, más propensas a extenderse y formar tumores secundarios. Los resultados de este estudio pueden conducir a nuevas formas de tomar biopsias de cáncer, pero también a abordar si los tratamientos deben administrarse en diferentes momentos del día.

Aunque la idea de programar la dosis de un medicamento para que coincida con el ritmo circadiano del paciente a través de la cronoterapia aún está en pañales, la investigación de Lévi demuestra que tener en cuenta el reloj circadiano puede influir en la eficacia y la tolerancia de docenas de medicamentos contra el cáncer. Otros ensayos han insinuado que los cánceres de mama, ovario y pulmón podrían beneficiarse de la cronoterapia.

"Encontramos diferencias importantes (hasta cinco veces) en las toxicidades y casi el doble de eficacia del mismo régimen de quimioterapia, cuando se administraba en infusión cronomodulada en comparación con un ritmo constante", dice Lévi. Un ensayo sobre el cáncer colorrectal dirigido por Lévi sugiere que la programación de las dosis en función de los ritmos circadianos podría tener incluso beneficios específicos para hombres y mujeres.

Lévi afirma que los resultados de Aceto sientan una base importante, pero que aún queda mucho por hacer. "Este estudio sólo analizó dos momentos, lo que no es suficiente", dice Lévi. También puede haber variaciones en los ritmos circadianos entre los pacientes, como se vio en los ratones estudiados. "Los pacientes pueden tener un cronotipo diferente", añade, como los que son madrugadores frente a los noctámbulos. La naturaleza del tumor y la quimioterapia también pueden alterar los ritmos circadianos de los pacientes.

¿Cuál es el siguiente paso? Nagrath afirma: "Hay que comprobar si estas observaciones son válidas para todo tipo de cáncer o sólo para los cánceres sensibles a las hormonas [como el de mama]".