Los microcoágulos podrían ayudar a resolver los misterios de la COVID larga

Durante más de dos años, la comunidad científica ha tratado de entender por qué millones de personas de todo el mundo experimentan síntomas persistentes relacionados con el coronavirus a pesar de haberse recuperado de su infección por COVID-19. Los científicos han propuesto varias hipótesis, entre ellas la presencia de microcoágulos, pequeños coágulos de sangre que pueden obstruir los capilares y afectar potencialmente al flujo de sangre y oxígeno.

En un estudio de 2021, la fisióloga Etheresia Pretorius, de la Universidad Stellenbosch de Sudáfrica, y sus colegas fueron los primeros en sugerir que los microcoágulos pueden estar relacionados con esta enfermedad debilitante llamada COVID larga. En un estudio de seguimiento, Pretorius y sus colegas demostraron que la proteína de la espiga del SARS-CoV-2 desencadena la formación de tales coágulos, que el proceso natural de eliminación de coágulos del organismo no parece descomponer con facilidad.

Este hallazgo ha llevado a algunos científicos de Estados Unidos, con la orientación de Pretorius, a realizar pruebas de microcoágulos en personas con COVID prolongado. Lisa McCorkell, cofundadora de la Patient-Led Research Collaborative, centrada en la COVID larga, se mostró encantada cuando conoció la noticia el año pasado.

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McCorkell había experimentado dificultad respiratoria grave, fatiga extrema y niebla cerebral durante varios meses tras sus síntomas leves de COVID-19 en marzo de 2020, cuando empezó la pandemia. En agosto de ese año, cuando empezó a sentirse mejor, McCorkell asistió a una clase de gimnasia. Pero un día después, su ritmo cardíaco se disparó, le costaba respirar y corrió a urgencias. "Eso bajó bastante mi nivel de referencia", dice; "antes de la COVID, corría medias maratones, así que fue un cambio muy drástico".

En diciembre de 2020, la joven de 28 años finalmente aceptó lo enferma que estaba y que su enfermedad no era temporal. A finales de 2021, sus sospechas se confirmaron cuando le diagnosticaron el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS), una afección documentada en varios pacientes con COVID larga que puede alterar la respiración y causar palpitaciones y mareos al ponerse de pie. El POTS no tiene cura y algunos pacientes, entre ellos McCorkell, controlan los síntomas aumentando la ingesta de líquidos y sal. Pero un año después de su diagnóstico sigue sufriendo malestar postesfuerzo que empeora estos síntomas.

Lo que resulta frustrante para McCorkell y muchos otros pacientes con COVID de larga duración es que los análisis de sangre y otros análisis rutinarios resultan normales a pesar de su debilitante enfermedad. En noviembre de 2022, voló de California a Nueva York, donde David Putrino, científico especializado en rehabilitación y COVID larga del Sistema de Salud Mount Sinai, y sus colaboradores están recogiendo muestras de sangre para buscar microcoágulos. "Estamos muy al principio", dice Putrino. "Hasta ahora sólo hemos analizado a unas pocas docenas de personas". Pero todas las muestras de pacientes con COVID de larga evolución, incluida la de McCorkell, han revelado coágulos de este tipo.

Cuando vio por primera vez las imágenes al microscopio de las manchas verdes fluorescentes que revelaban los microcoágulos, lloró de alivio. Para ella, la confirmación de que tenía microcoágulos supuso la validación de su enfermedad, "sobre todo después de no haberse hecho una prueba PCR al principio y de haber sido gaseada durante los últimos años".

Aunque algunos expertos están de acuerdo en que la hipótesis de los microcoágulos es plausible, creen que podría ser sólo una pieza del largo rompecabezas de la COVID. Pero quieren ver más investigaciones que demuestren cómo estos coágulos contribuyen a los síntomas de COVID larga, y si deshacerse de ellos conduce a mejores resultados de salud.

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Cómo se forman los microcoágulos

A diferencia de los coágulos que obstruyen las arterias o las venas, los microcoágulos se forman en los vasos sanguíneos pequeños. Se forman cuando una proteína soluble llamada fibrinógeno se expone a moléculas que causan inflamación, las cuales pueden unirse al fibrinógeno y agregarse formando grumos pegajosos. "No son capaces de obstruir grandes vasos; no son capaces de causar síntomas potencialmente mortales", dice Putrino, pero señala que "pueden afectar significativamente a la función de los órganos".

Pretorius y sus colegas llevan más de una década estudiando tales microcoágulos, y los han observado en pacientes con diabetes de tipo 2, síndrome de fatiga crónica, Alzheimer y enfermedad de Parkinson. En un estudio preliminar de 2021, observaron una formación sustancial de microcoágulos en la sangre de pacientes con COVID-19 aguda, así como en personas con COVID larga que experimentan síntomas persistentes durante seis meses o más. "La principal diferencia entre los microcoágulos que encontramos en la diabetes y en otras afecciones es que se rompen con bastante facilidad", afirma Pretorius. Los microcoágulos de COVID son más difíciles de desintegrar.

En el interior de los microcoágulos persistentes, su equipo halló altos niveles de moléculas inflamatorias y una proteína llamada alfa-2-antiplasmina que impide su desintegración. Estas obstrucciones en los diminutos vasos sanguíneos de todo el cuerpo podrían dificultar el suministro de oxígeno y nutrientes a los órganos y tejidos, lo que podría provocar síntomas prolongados de COVID como fatiga, dolor muscular y niebla cerebral.

Pero, ¿qué es lo que desencadena la formación de microcoágulos? Pretorius y sus colegas creen que se trata de la proteína pico del SARS-CoV-2, que puede permanecer en la sangre de los pacientes con COVID larga hasta un año. En un estudio de 2021, el equipo añadió proteínas de espiga a sangre sana y consiguió desencadenar el desarrollo de microcoágulos. También descubrieron que, en presencia de la espiga, los microcoágulos eran más resistentes a la fibrinólisis, un proceso natural que permite eliminar los coágulos. "Creemos que la proteína de la espiga se une al fibrinógeno sano", afirma Pretorius. "Creemos que esa interacción quizá hace que la estructura [del microcoágulo] sea más firme y más grande".

Si estos microcoágulos persisten durante periodos prolongados, el organismo podría producir autoanticuerpos, es decir, proteínas que atacan inadvertidamente los propios tejidos sanos del cuerpo y causan trastornos debilitantes. "Son esos individuos los que nos preocupan especialmente", afirma.

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Cómo detectan los científicos los microcoágulos

La detección de microcoágulos requiere una técnica de laboratorio especializada denominada microscopía de fluorescencia. "No se puede ir a la consulta del médico y hacerse la prueba de los microcoágulos", explica la microbióloga Amy Proal, de la fundación sin ánimo de lucro PolyBio Research Foundation y cofundadora de la larga iniciativa de investigación COVID.

El proceso consiste en extraer sangre, centrifugarla y añadir un agente fluorescente para ver los coágulos en un microscopio de fluorescencia. No es una herramienta ampliamente disponible en los laboratorios de patología general.

Pero lo que se desconoce es la sensibilidad y especificidad de este método. "Si tienes 500 pacientes con COVID larga, ¿este ensayo da positivo el 100% de las veces o el 20%?", se pregunta el hematólogo Jeffery Laurence, del Weill Cornell Medical College de Nueva York (Estados Unidos), que no participa en la investigación de Putrino ni de Pretorius. "Dado que se produce un fenómeno similar en otras enfermedades, ¿hasta qué punto es específico de la COVID?".

También señala que los estudios sobre microcoágulos publicados se han realizado en un pequeño número de pacientes con COVID larga, pero que los trabajos futuros deberían incluir el análisis de muestras de sangre de muchas más personas y la replicación de la investigación en varios laboratorios. Putrino, en colaboración con la inmunóloga Akiko Iwasaki, de la Universidad de Yale, planea analizar a cientos de pacientes con COVID larga "porque unas pocas docenas no son en absoluto válidas para decir que todo el mundo [con COVID larga] tiene microcoágulos", afirma.

Por ahora, Putrino y su equipo están detectando correlaciones entre el número de microcoágulos en una muestra microscópica y la gravedad del deterioro cognitivo del paciente. Entre ellas se incluye la capacidad para regular las emociones, planificar y elaborar soluciones a largo plazo para los problemas, o encontrar formas de afrontar situaciones en tiempo real a medida que cambian. El equipo de investigación también está desarrollando una medida objetiva de los microcoágulos. "Aún estamos en una fase muy rudimentaria", afirma Putrino.

El hematólogo Yazan Abou-Ismail, de la Universidad de Utah, que no participa en la investigación de los microcoágulos pero considera que la teoría es plausible en el contexto de la COVID larga, también espera que se realicen estudios que documenten lo que ocurre en el interior de los capilares y los órganos de los pacientes con COVID prolongada y microcoágulos. "Se puede plantear la hipótesis de que los microcoágulos acaban obstruyendo los vasos sanguíneos pequeños", dice, "pero no sabemos de verdad si hay una obstrucción real".

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Tratamiento de los microcoágulos

Mientras los investigadores tratan de determinar la prevalencia de microcoágulos en personas con COVID larga y por qué se forman, los pacientes siguen sufriendo los síntomas mientras ansían la aparición de algún tratamiento.

En un estudio prepublicado de diciembre de 2021 (que aún no ha sido revisado por pares) Pretorius y su equipo mostraron una disminución de los microcoágulos y una menor activación plaquetaria (condición que acompaña a la presencia de microcoágulos) en 24 pacientes con COVID larga a los que se les había administrado una combinación del anticoagulante Apixiban y una terapia antiplaquetaria dual durante un mes. Sin embargo, están revisando el estudio para incluir más pacientes y mediciones de sus resultados de salud tras el tratamiento. "Pero necesitamos ensayos clínicos que demuestren la eficacia de los enfoques anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios", afirma Putrino. También se pregunta si los coágulos de los vasos sanguíneos pequeños pueden necesitar anticoagulantes distintos de los que se utilizan contra los coágulos grandes.

McCorkell, por su parte, está tomando el tratamiento por su cuenta, y experimentando con suplementos enzimáticos de venta libre, como serrapeptas y nattoquinasa, que parecen desintegrar los coágulos sanguíneos pero no están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA).

Como muchas otras personas con COVID larga, McCorkell está decepcionada y enfadada por la falta de ensayos clínicos que prueben el uso de estos suplementos y otras terapias no autorizadas a las que algunos pacientes recurren para aliviarse. Además, muchos profesionales sanitarios no suelen ser capaces de ayudar. Aunque ella no ha experimentado efectos secundarios hasta ahora, McCorkell sabe de algunas personas que han tenido episodios de náuseas y vómitos por tomar los mismos suplementos. Pretorius y su equipo planean realizar un estudio para comprobar si estos suplementos son eficaces, pero hasta entonces muchos pacientes están solos.

"Dada la magnitud del problema y lo mucho que afecta a la vida de las personas, necesitamos una situación de Operación Velocidad Warp", afirma McCorkell, en alusión a la asociación público-privada iniciada por el Gobierno de los Estados Unidos para acelerar el desarrollo de terapias para la COVID-19. "Es frustrante que no estemos más avanzados".