Por qué el nuevo fármaco contra el Alzheimer suscita tanto optimismo (y cautela)

Hasta hace poco, décadas de investigación sobre el Alzheimer no habían logrado producir un solo fármaco que pudiera revertir la enfermedad, y mucho menos curarla. Ahora, en apenas año y medio, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos ha aprobado dos que podrían ralentizar el deterioro cognitivo que destruye la vida de millones de personas.

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Pero ambas decisiones están siendo muy controvertidas. Las aprobaciones no se basaron en el impacto de los fármacos sobre la progresión de la enfermedad, sino en su capacidad para eliminar aglomeraciones anormales (placas) de una forma tóxica de una proteína llamada beta amiloide que se agrega en el cerebro de los pacientes de Alzheimer, y que se creía que era la causa subyacente de la enfermedad. Además, los fármacos son caros, pueden causar efectos secundarios adversos y, en el mejor de los casos, pueden tener beneficios modestos para preservar la función cerebral a medida que avanza la enfermedad. Algunos expertos sostienen que los beneficios del tratamiento no compensan claramente los riesgos.

Durante años, la eliminación de las placas ha sido el principal objetivo de la investigación y el desarrollo de fármacos contra la demencia. Pero las autorizaciones han reavivado el debate sobre si ésta es la mejor forma de atacar esta compleja enfermedad. Muchos científicos señalan que el resultado hasta ahora son sólo dos fármacos de eficacia limitada, y han reclamado mucha más financiación para sondear teorías alternativas.

En el último año, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha rechazado la aprobación de aducanumab, mientras que acaba de recibir la solicitud para aprobar lecanemab, medicamentos contra la enfermedad que sí se han aprobado en Estados Unidos.

Lecanemab, el fármaco que la FDA aprobó la semana pasada, es el primero que ha demostrado frenar el deterioro cognitivo en ensayos clínicos. El otro fármaco, aducanumab, demostró eliminar la placa, pero no detener la pérdida de capacidad cognitiva. Pero la promesa del lecanemab se ha visto empañada por la muerte de tres pacientes que tomaban el fármaco en una ampliación del estudio.

La aprobación acelerada del lecanemab se basó en los resultados de un ensayo clínico de fase 3 (denominado CLARITY) que descubrió que el fármaco eliminaba las placas beta amiloides en el cerebro de pacientes con Alzheimer en fase inicial. El estudio fue financiado por los gigantes farmacéuticos Biogen y Eisai, que desarrollaron el fármaco, y reveló que había un 27% menos de deterioro cognitivo entre los pacientes que recibieron lecanemab en comparación con los que tomaron placebo.

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Pero Matthew Schrag, neurólogo del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, en Nashville (Tennessee; EE. UU.), cree que los beneficios demostrados por el ensayo clínico son modestos en el mejor de los casos. Tras el ensayo clínico, los investigadores utilizaron una escala de calificación de la demencia clínica de 18 puntos para evaluar la memoria, la capacidad de resolución de problemas y la orientación del paciente, entre otros aspectos de su rendimiento cognitivo y funcional; cuanto mayor es la puntuación, peor es la demencia. Los que tomaron lecanemab obtuvieron una puntuación de 1,21, mientras que los que tomaron el placebo obtuvieron una media de 1,66, lo que demuestra que los que tomaron el fármaco experimentaron un 27 por ciento menos de deterioro cognitivo.

"La cuestión es si el paciente medio en una clínica notaría ese beneficio", dice Schrag. "No creo que lo hicieran". Y lo que es más importante, lo que le preocupa es la seguridad del fármaco. "Creo que apenas estamos empezando a ver la punta del iceberg con los riesgos". Pero Schrag y otros creen que las proteínas beta amiloides son sólo una pequeña pieza de un complicado rompecabezas y no están convencidos de que sean fundamentales para retrasar o detener la progresión de la enfermedad.

La FDA no respondió al correo electrónico de National Geographic solicitando comentarios sobre la aprobación del fármaco y la muerte de tres pacientes que lo tomaron.

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Contra la placa amiloide

Se calcula que en Estados Unidos hay 6,5 millones de personas mayores de 65 años que padecen Alzheimer. Para 2050, la Asociación de Alzheimer prevé que esa cifra alcance los 12,7 millones.

Según las estimaciones de la Sociedad Española de Neurología (SEN), a finales de 2022 unas 800.000 padecen la enfermedad de Alzheimer en España. Para la agencia Europa Press: "Las cifras disponibles de Alzheimer reflejan el infradiagnóstico denunciado por las sociedades científicas, ya que mientras la SEN estima en 800.000 los casos en España (en 2015 hablaba de 600.000), la Encuesta de Discapacidad del Instituto Nacional de Estadística (2020) recoge apenas 239.600 personas diagnosticadas".

La enfermedad de Alzheimer aún no tiene cura probada, aunque existen tratamientos que ayudan a controlar algunos de sus síntomas. Según el neurobiólogo Joshua Grill, de la Universidad de California en Irvine (Estados Unidos), los pacientes y sus familias buscan desesperadamente tratamientos que ralenticen el avance de la enfermedad y prolonguen el periodo durante el cual el deterioro cognitivo de una persona es aún leve y puede realizar sus actividades cotidianas de forma independiente.

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En las últimas décadas, el desarrollo de fármacos se ha centrado en la eliminación de la placa, pero la hipótesis de que los beta-amiloides son la clave de la enfermedad de Alzheimer y su tratamiento es objeto de un enorme debate.

"Llevamos 20 años de ensayos clínicos dirigidos a esto, y todos los ensayos sin excepción han sido un fracaso, salvo uno o quizá dos", afirma Schrag. "Y esos produjeron un resultado apenas detectable".

Tanto el lecanemab como el aducanumab (comercializado como Aduhelm), que la FDA aprobó en 2021, son anticuerpos monoclonales (proteínas fabricadas en laboratorio) diseñados para atacar y eliminar las placas beta amiloides que se cree que desencadenan la enfermedad. Mientras que el aducanumab se une más fuertemente a las formas insolubles de beta amiloide, el lecanemab se dirige a una versión soluble llamada protofibrilla, que se cree que es más tóxica para las neuronas.

Muchos expertos afirman que el aducanumab, que también se administra a los pacientes mediante infusión intravenosa y ha sido desarrollado por Biogen y Eisai, sólo ralentizó marginalmente el deterioro cognitivo y no debería haber sido aprobado. Además, provocó efectos secundarios adversos, como inflamación y hemorragias cerebrales en algunos pacientes.

El lecanemab, por su parte, muestra algunos indicios de ralentizar la progresión de la enfermedad, y es posible que los beneficios aumenten si los pacientes siguen utilizándolo más allá de los 18 meses, la duración del ensayo CLARITY, afirma el neurólogo clínico David Knopman, de la Clínica Mayo de Rochester (Minnesota). "Sin embargo, esos datos simplemente no están disponibles en este momento". Pero al igual que el aducanumab, el lecanemab conlleva riesgos graves similares.

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Inflamación cerebral, hemorragias y muertes

En el ensayo CLARITY, el neurólogo Christopher van Dyck, de la Universidad de Yale, y sus colegas notificaron inflamación cerebral en casi el 13% de los pacientes que recibieron lecanemab y hemorragia en cerca del 17%; en cambio, sólo el 2% y el 9%, respectivamente, del grupo placebo experimentaron esos efectos secundarios. De los pacientes que tomaron el fármaco y experimentaron edema cerebral y hemorragia, aproximadamente el 3% desarrolló síntomas como dolor de cabeza, mareos y confusión. Los demás no mostraron síntomas, a pesar de la inflamación y la hemorragia. 

Eso podría sugerir que tomar lecanemab es en gran medida seguro, dice Schrag, "pero no lo sabemos". Es posible que el fármaco modifique la fisiología de la enfermedad en un momento posterior, dice, lo que podría ser un problema.

Pero la muerte de tres pacientes en un estudio de seguimiento que evaluaba la tolerabilidad del fármaco tras el ensayo clínico ha suscitado dudas. No se ha revelado si estos pacientes estaban en el grupo placebo o recibieron lecanemab durante el periodo de 18 meses, pero optaron por utilizar el fármaco una vez finalizado el ensayo clínico doble ciego.

Las dos primeras muertes, de las que informaron STAT el 28 de octubre y Science el 27 de noviembre, revelaron que los dos pacientes padecían angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad frecuente en enfermos de Alzheimer, en la que el amiloide sustituye a las células musculares lisas de las paredes de los vasos sanguíneos. Si se elimina el amiloide, podría romperse la integridad estructural del vaso y provocar una hemorragia, afirma el neurobiólogo George Perry, de la Universidad de Texas en San Antonio. Ese proceso podría empeorar si las personas también utilizan anticoagulantes, como era el caso de los pacientes fallecidos.

Aunque Perry sostiene que la eliminación de amiloide por el lecanemab puede haber causado las muertes, Libby Holman, directora de comunicación de productos de Eisai, escribió en un correo electrónico a National Geographic que la evaluación de la empresa era que las muertes no podían atribuirse al lecanemab. En su lugar, afirmó que estaban asociadas a factores de riesgo como comorbilidades relacionadas con el corazón y el uso de anticoagulantes, que podrían haber causado las hemorragias.

El 21 de diciembre, Science informó de la muerte de una tercera paciente, una mujer de Florida de 79 años, que no tenía otros problemas de salud evidentes y no tomaba anticoagulantes antes de ser hospitalizada por un ataque. Schrag, que examinó sus informes médicos a petición de Science, observó una extensa inflamación cerebral y pequeñas hemorragias, que atribuyó al uso de lecanemab y a su muerte.

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En un correo electrónico enviado el 11 de enero a National Geographic, Christopher Vancheri, director asociado de comunicaciones corporativas y defensa de Eisai, escribió que la empresa ha estado trabajando para obtener más información sobre este tercer caso y que, hasta ahora, el investigador no ha tenido acceso a los historiales hospitalarios de la paciente. Vancheri declaró que "los informes de muertes en los pacientes tratados con lecanemab son similares a los del grupo placebo y no sugieren un aumento de las muertes en general ni por ninguna causa individual".

Pero Perry sostiene que el tratamiento es demasiado arriesgado. "Si fuera yo quien decidiera por mi familia (independientemente del coste), no aconsejaría administrarlo", afirma.

La etiqueta de lecanemab de la FDA incluye advertencias sobre inflamación cerebral y microhemorragias y recomienda precaución al recetar el fármaco a personas que toman anticoagulantes. Pero el consejo está enterrado en lo más profundo de la etiqueta, dice Schrag. "Mi consejo a otros médicos sería que fueran increíblemente cautos".

Futuras investigaciones

En su estudio, van Dyck y sus colegas señalaron la necesidad de ensayos más largos para determinar la seguridad y eficacia del lecanemab.

Mientras tanto, como parte del estudio AHEAD, financiado por los Institutos Nacionales de la Salud y Eisai, los científicos están probando si el fármaco puede ralentizar o detener los cambios en el cerebro de las personas que no han sido diagnosticadas de Alzheimer, pero que tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Ese riesgo se determina en función de si los sujetos del estudio tienen familiares con diagnóstico de demencia, niveles elevados de amiloide cerebral o variantes genéticas asociadas al Alzheimer.

"Ahora sabemos que la enfermedad de Alzheimer comienza en el cerebro años antes de que una persona empiece a mostrar problemas de memoria u otros problemas cognitivos", afirma Grill. A pesar de la falta de síntomas, sus escáneres cerebrales pueden mostrar niveles elevados de amiloide. Él y sus colegas están probando si el lecanemab puede eliminar las placas del cerebro de personas en esta fase preclínica de la enfermedad para prevenir la aparición de problemas de memoria. Los participantes recibirán inyecciones intravenosas del fármaco cada dos semanas durante 96 semanas y luego cambiarán a cada cuatro semanas hasta la semana 216.

Otros fármacos experimentales, como el donanemab de Eli Lilly, también están en fase de desarrollo. La empresa está probando si este anticuerpo antiamiloide puede ayudar a tratar a pacientes con enfermedad de Alzheimer en fase sintomática temprana.

También se habla mucho de otras proteínas y factores que podrían estar implicados en el desencadenamiento de la enfermedad. Una proteína del cerebro, llamada tau, se ha relacionado con la pérdida cognitiva y la demencia, y algunos científicos están desarrollando tratamientos dirigidos contra la tau. Otros están explorando tratamientos como la supresión del estrés oxidativo, un estado celular en el que unas moléculas tóxicas llamadas especies reactivas del oxígeno sobrecargan los antioxidantes de la célula y dañan las neuronas, lo que contribuye al Alzheimer.

Van Dyck afirma que es posible que el tratamiento futuro de esta enfermedad progresivamente debilitante implique el uso de una combinación de medicamentos dirigidos a múltiples objetivos, no sólo al beta amiloide.

Por ahora, algunos ven la aprobación de lecanemab como un avance positivo. "Durante mucho tiempo no hemos tenido absolutamente nada que modifique la enfermedad", afirma Jim McAleer, director general de Alzheimer's Orange County, una organización sin ánimo de lucro que presta servicios de atención y apoyo a miles de personas afectadas por la enfermedad. "Tener algo que por fin lo haga creo que es un tremendo estímulo para la gente, aunque este fármaco en concreto no sea la solución definitiva para una persona con Alzheimer".