¿Qué pasaría si matamos a los microbios de los tumores cancerígenos?

La mayoría de las bacterias que viven en el cuerpo humano nos ayudan a prosperar, pero estudios recientes demuestran que algunas se infiltran en los tumores, ayudándoles a crecer, extenderse y resultar más difíciles de destruir para el sistema inmunitario.

El cuerpo humano contiene unos 100 billones de células microbianas, casi tantas, si no más, que el número de células humanas del organismo. Las bacterias constituyen la mayor parte de este microbioma y viven en nuestros intestinos, en nuestra piel, en las vías respiratorias y urogenitales y en las glándulas mamarias. Varios estudios recientes han revelado que las bacterias también están presentes en una gran variedad de tumores, donde no sólo viven entre las células, sino incluso dentro de ellas. Se pensaba que las bacterias aprovechaban un entorno favorable para crecer; los científicos no tenían ni idea de si estos microbios podían alterar el pronóstico del cáncer.

Ahora, un estudio publicado recientemente en Nature demuestra que las bacterias de los tumores orales y colorrectales pueden favorecer directamente el cáncer al suprimir la respuesta inmunitaria humana y ayudar a las células cancerosas a propagarse con mayor rapidez. Un estudio complementario publicado en la revista Cell Reports concluye que algunos fármacos contra el cáncer, como el 5-fluorouracilo, pueden ser eficaces porque también eliminan las bacterias que ayudan al desarrollo del tumor.

Según Susan Bullman, microbióloga del Centro Oncológico Fred Hutchinson de Seattle (Estados Unidos) que dirigió ambos estudios, "nuestros datos sugieren que las bacterias no son espectadores inocentes, sino que conforman el ecosistema en las regiones del tumor donde se encuentran. Las bacterias son una parte viable de este microambiente tumoral".

Jennifer Wargo, oncóloga quirúrgica en el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en Estados Unidos, dice que había mucho escepticismo sobre estudios previos que mostraban que podría haber bacterias y otros microbios en los tumores. En 2017, descubrió que si los pacientes con melanoma tienen una población más diversa, o una abundancia, de bacterias "buenas" en sus intestinos, responden mejor a la inmunoterapia.

"Incluso encontramos microbios dentro de tumores cerebrales. Uno se pregunta cómo han llegado ahí".

El nuevo estudio de los tumores orales y colorrectales "demuestra de forma bastante concluyente que no sólo hay microbios dentro de los tumores, sino que pueden estar dentro de las propias células cancerosas, e incluso dentro de las células inmunitarias", dice Wargo, que dirige la Plataforma para el Microbioma Innovador y la Investigación Traslacional en el MD Anderson.

Según Toni Choueiri, oncólogo del Instituto Oncológico Dana-Farber de Boston (Estados Unidos) que ha dirigido ensayos de muchos tratamientos contra el cáncer genitourinario y renal ya aprobados, este estudio demuestra que las bacterias y los tumores coexisten y cooperan para promover la progresión del cáncer, siendo la ubicación de las bacterias un factor importante. Añade que los estudios de Bullman deberían ayudar a convencer a los científicos de que la presencia de bacterias en los tumores podría no ser aleatoria en absoluto.

En conjunto, estos dos estudios sugieren que comprender la relación entre los tumores y sus microbios residentes podría ser vital para combatir y eliminar ciertos tipos de cáncer.

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Las bacterias pueden potenciar o bloquear el crecimiento del cáncer

Se sospechaba que las bacterias podían influir de algún modo en la evolución de los cánceres desde finales del siglo XIX, cuando los médicos alemanes Wilhelm Busch y Friedrich Fehleisen descubrieron por separado que los tumores de los pacientes a veces se reducían después de sufrir un ataque de erisipela, una afección cutánea provocada por la bacteria Streptococci. Tras docenas de observaciones de este tipo, William Coley desarrolló su cóctel de bacterias muertas por calor, llamado "Toxinas de Coley", para tratar a pacientes con osteosarcoma, pero con un éxito limitado. Desde entonces, este cóctel se ha abandonado porque conllevaba riesgos de infección mortal.

A diferencia de la especie de Streptococcus causante de la erisipela, que ayudaba a combatir los tumores, la bacteria Helicobacter pylori está clasificada como carcinógena porque algunos científicos creen que causa tumores gástricos, aunque esto es muy discutido.

Una bacteria oral llamada Fusobacterium nucleatum se encuentra con frecuencia en muchos tumores del tracto gastrointestinal, donde su presencia se asocia a un mal pronóstico y al fracaso del tratamiento. Los estudios también han sugerido que la disbiosis (un desequilibrio de la comunidad microbiana intestinal) puede impulsar los cánceres gastrointestinales. A la inversa, la presencia de ciertas bacterias en el intestino de un paciente potencia el éxito de la inmunoterapia.

Siguiendo estas pistas, Bullman descubrió en un estudio de 2017 publicado en Science que Fusobacterium nucleatum y otras bacterias no solo estaban presentes en los tumores colorrectales primarios, sino también en las células cancerosas metastásicas que se extendían lejos del tumor original.

Cuando Bullman implantó el tumor de un paciente que contenía Fusobacterium en ratones y les administró antibióticos, no sólo eliminó las bacterias sino que también disminuyó el tamaño del tumor, lo que puso de manifiesto que el Fusobacterium estaba asociado de algún modo con el crecimiento y la supervivencia del cáncer.

"Hace más de 10 años, los avances y la accesibilidad de las tecnologías de secuenciación habían insinuado la posibilidad de que hubiera comunidades bacterianas residiendo dentro del tejido tumoral humano", afirma Bullman, "pero se sabía muy poco sobre cómo llegaban allí esos microbios y qué hacían. No disponíamos de herramientas ni tecnologías que nos permitieran examinar este componente del tumor."

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Fármacos que matan microbios y tumores

Bullman pensó que si las bacterias contribuían al inicio o la progresión del cáncer, atacarlas podría ayudar a tratarlo y posiblemente a prevenirlo. Pero nadie sabía cómo las bacterias podían moldear el microentorno de la célula tumoral.

Para averiguarlo, Bullman se asoció con Christopher Johnston, también microbiólogo molecular de Fred Hutch. Se centraron en dos tipos de tumores de cáncer oral y colorrectal, puesto que las bacterias ya estaban implicadas en su desarrollo.

El equipo de Bullman y Johnston recogió muestras tumorales de 11 pacientes y dividió cada muestra en cuatro trozos de tejido. Utilizaron un método estándar denominado análisis del ADN ribosómico 16S (ADNr) para identificar y caracterizar todas las bacterias presentes en las muestras tumorales; Fusobacterium fue la bacteria más prevalente.

Pero cuando los científicos examinaron los cortes de tejido tumoral con métodos de mayor resolución, descubrieron que las bacterias no se distribuían uniformemente por los tumores. De hecho, la mayoría de los pacientes presentaban una distribución muy desigual de las bacterias en el tejido tumoral.

"Vimos puntos calientes bacterianos", afirma Johnston.

Descubrieron que las zonas de los tumores que contenían bacterias estaban en general más inmunodeprimidas que las zonas sin bacterias. Las partes del tumor con más bacterias tenían menos vasos sanguíneos, niveles más bajos de células inmunitarias llamadas células T, que destruyen el cáncer, y niveles más altos de células mieloides, que promueven el crecimiento tumoral al suprimir la inmunidad. Las células cancerosas de las regiones ricas en bacterias también tenían mayor capacidad para proliferar y migrar.

Para confirmar sus observaciones de que las infecciones bacterianas facilitaban directamente la progresión del cáncer y ayudaban al tumor a escapar del sistema inmunitario, los científicos infectaron células de cáncer colorrectal procedentes del tumor de un paciente y las cultivaron en el laboratorio para formar bolas de células llamadas esferoides cancerosos, que imitan a un tumor.

"En presencia de Fusobacterium, las células cancerosas aumentaron su migración, de modo que pueden alejarse del tumor central", afirma Bullman.

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La infección bacteriana también atrapó neutrófilos, los glóbulos blancos que protegen al organismo de las infecciones, en el centro de los esferoides cancerosos infectados. Esto ayudaría a las células cancerosas a escapar de las células T, explica Bullman. En presencia de bacterias, las células tumorales también migraban como células individuales, llevando consigo las bacterias. Esto se asemeja al estudio anterior de Bullman, que demostró que F. nucleatum suele acompañar a las metástasis del cáncer colorrectal.

"Los microbios en las células cancerosas son amigos con derecho a roce", afirma Johnston. "Se producen interacciones entre microbios que ayudan a las células cancerosas a sobrevivir y avanzar hacia estados que son malos para el paciente en general". Las bacterias no sólo ayudan a las células cancerosas a eludir la respuesta inmunitaria, sino que también descomponen o neutralizan los fármacos quimioterapéuticos que supuestamente deberían eliminar las células cancerosas, explica Johnston.

Los estudios de Bullman sólo incluyen dos tipos de tumores y un pequeño número de pacientes, pero Wargo espera que esfuerzos mayores trasladen algún día los hallazgos del laboratorio a la clínica.

Hasta el momento, el estudio de Bullman muestra que el 15% de los 1846 compuestos bioactivos examinados que pueden matar el F. nucleatum y otros microbios también tienen potencial como fármacos quimioterapéuticos contra el cáncer. Esto sugiere que se puede reevaluar la eficacia de los fármacos existentes como anticancerígenos y antimicrobianos, dirigidos específicamente contra las bacterias que habitan en los tumores.

Podemos destruir o modular estos microbios asociados a los tumores, afirma Bullman, por lo que el hallazgo de que las bacterias dentro de los tumores impiden que el sistema inmunitario destruya las células cancerosas y ayudan a que el cáncer se extienda "es en realidad una muy buena noticia."