¿Acabar con la inflamación puede ayudarnos a ganar la batalla contra la depresión?

Las enfermedades crónicas pueden ser duras para la salud mental. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades en Estados Unidos, la depresión afecta al 42% de los pacientes de cáncer, al 42% de los enfermos de artritis reumatoide, al 27% de los diabéticos, al 17% de los enfermos cardiovasculares y al 11% de los pacientes de Alzheimer.

Hay algo más que comparten estas enfermedades: la inflamación. Y no es una coincidencia. En muchos casos, los científicos están descubriendo que la inflamación afecta negativamente a la salud mental más allá de los retos que supone vivir con una enfermedad crónica.

A medida que la comunidad científica profundiza en las conexiones biológicas entre la inflamación y la depresión, el trabajo está dando lugar a nuevas dianas para los medicamentos y a nuevos conocimientos sobre cómo las personas pueden controlar su propia inflamación para mejorar su salud mental. El trabajo ofrece esperanza, especialmente para el gran número de personas con depresión que no mejoran con las opciones actuales de medicación.

"Nos encontramos en una fase en la que disponemos de diversos tipos de pruebas que apuntan a que una respuesta inflamatoria elevada o, al menos, una respuesta inmunitaria alterada están implicadas en nuestro riesgo futuro de depresión, en nuestro estado actual de depresión y en nuestra respuesta al tratamiento de la depresión", afirma Wolfgang Marx, experto en psiquiatría nutricional del Food & Mood Centre de la Universidad Deakin de Melbourne (Australia); "a lo largo de todo el camino de ese curso clínico de la depresión, la inflamación parece desempeñar al menos algún tipo de papel".

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De la inflamación a la depresión

Durante mucho tiempo se consideró que la depresión era una simple historia de neurotransmisores que iban mal, dice Marx. La serotonina y la dopamina son dos neurotransmisores especialmente importantes, o moléculas mensajeras en el cerebro, que ayudan a regular el estado de ánimo, la motivación y las emociones. Se pensaba que cuando esas moléculas se desajustaban, se producían problemas de salud mental.

Sin embargo, en las últimas décadas, varias líneas de evidencia han convergido para sugerir que, si bien los neurotransmisores son importantes, el sistema inmunitario también influye en la salud mental y que la inflamación del organismo puede alterar el estado de ánimo en el cerebro. Ya en 1980, los investigadores observaron que las personas con psicosis tenían niveles elevados de células T y B en la sangre. A medida que han aumentado los conocimientos científicos sobre el número de moléculas que intervienen en el proceso inflamatorio, también lo han hecho los estudios que relacionan diversas citocinas inflamatorias con el trastorno depresivo mayor, así como con el trastorno bipolar y la esquizofrenia.

Algunas de las pruebas más sólidas de que la inflamación puede causar estragos en el cerebro proceden de la investigación sobre un fármaco llamado interferón alfa. Segregado por las células infectadas del cuerpo humano, el interferón es una citocina inflamatoria que actúa como un potente antiviral. Las versiones humanas de esta molécula se utilizan para tratar la hepatitis C, los melanomas malignos y otras enfermedades. Pero los efectos secundarios de estos medicamentos inductores de la inflamación incluyen psicosis y depresión. Según algunos estudios, una cuarta parte de las personas que toman interferón alfa para tratar la hepatitis C desarrollan depresión grave.

Descubrir exactamente cómo perjudica la inflamación a la salud mental es un trabajo en curso y los científicos están investigando varias hipótesis. Una de ellas, según Marx, es que la inflamación crónica pueda afectar a la producción de serotonina y otros neurotransmisores, inhibir la capacidad del organismo para producir nuevas células cerebrales o dañar la capacidad de las células cerebrales para establecer nuevas conexiones entre sí. Los efectos son especialmente notables en el hipocampo, la parte del cerebro responsable de la memoria, la regulación emocional y el estado de ánimo.

A un nivel más detallado, los científicos están estudiando la actividad de moléculas específicas implicadas en la inflamación y cómo pueden afectar a los procesos cerebrales. Algunos estudios, por ejemplo, muestran que ciertos tipos de células T y citoquinas atraviesan la barrera hematoencefálica y afectan a la microglía, las células inmunitarias del sistema nervioso central. Normalmente, la microglía repara los daños y destruye las células lesionadas, pero cuando se ve estimulada por la inflamación, parece dañar las neuronas, devorando partes necesarias para el funcionamiento neuronal, explica Eléonore Beurel, bioquímica de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami (Florida).

En su laboratorio, investiga el papel que desempeña la inflamación en la interrupción del equilibrio entre las moléculas inflamatorias y las células inmunitarias que reparan las células cerebrales y las que interfieren con la actividad beneficiosa de las células inmunitarias en el cerebro. "Aún estamos intentando recomponer el rompecabezas", afirma.

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Las primeras raíces

Para entender cómo se desarrolla la depresión relacionada con la inflamación, algunos investigadores se fijan en los principales factores de riesgo de la depresión en las primeras etapas de la vida. Los científicos saben desde hace décadas que los antecedentes traumáticos en la infancia aumentan el riesgo de depresión en la edad adulta en general y de depresión resistente al tratamiento en particular. La inflamación puede ayudar a explicar esta asociación y podría ser la clave para mitigarla, afirma Andrea Danese, psiquiatra infantil y adolescente del King's College de Londres (Reino Unido).

Los niños que sufren malos tratos y abandono en la primera década de vida muestran niveles elevados de varias moléculas inflamatorias cuando alcanzan la treintena, según ha descubierto Danese en su trabajo. El maltrato infantil (y la inflamación crónica) también se asocian a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, diabetes de tipo 2 y otras afecciones físicas.

Danese sospecha que el estrés de los primeros años de vida relacionado con el maltrato infantil podría afectar al desarrollo del cerebro de múltiples formas (mediante la activación de vías inflamatorias) que tienen efectos duraderos. El abuso de sustancias, una dieta desequilibrada, dormir mal y otros comportamientos relacionados con el maltrato que también pueden aumentar la inflamación agravan esta relación.

Los resultados de esta inflamación elevada inducida por el estrés pueden incluir un funcionamiento alterado de la microglía, así como una producción o funcionamiento alterados de los neurotransmisores y el cortisol, una hormona que regula la respuesta al estrés. El cortisol tiene potentes efectos antiinflamatorios; sus versiones sintéticas, denominadas corticoides, se utilizan para tratar trastornos inflamatorios como la artritis reumatoide y el lupus. Pero en ratones expuestos experimentalmente a estrés en los primeros años de vida, la hormona parece menos eficaz para reducir la inflamación.

Según los estudios, el estrés crónico activa los circuitos inflamatorios a cualquier edad, pero la exposición al estrés a una edad temprana parece causar formas más persistentes de depresión, afirma Danese. Identificar las vías implicadas abre una ventana a oportunidades para amortiguar los efectos dañinos del maltrato infantil y mejorar los tratamientos de las personas con antecedentes de depresión.

"Las personas con antecedentes de malos tratos en la infancia tienden a sufrir depresiones más crónicas y persistentes, y también suelen responder peor a los tratamientos convencionales", afirma; "la inflamación puede ser sin duda una de las razones biológicas de por qué ocurre esto".

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Combatir la inflamación para luchar contra la depresión

A medida que los científicos desentrañan los detalles del papel de la inflamación en la salud mental, buscan formas de combatir la depresión controlando la inflamación. La estrategia parece más prometedora para el 30 por ciento estimado de personas con depresión que no responden a los antidepresivos estándar. Según los estudios, este grupo suele tener los niveles de inflamación más elevados.

Muchos reguladores del estado de ánimo y medicamentos para la salud mental ya tienen efectos antiinflamatorios. Y una amplia variedad de antiinflamatorios parecen aliviar la depresión, según una revisión de la investigación realizada en 2019, con datos de 26 estudios en los que participaron más de 1600 personas. En comparación con las personas que tomaron un placebo, la revisión encontró, aquellos que tomaron medicamentos o suplementos con efectos antiinflamatorios (incluyendo AINE, estatinas, ácidos grasos omega-3 y antibióticos) informaron síntomas depresivos reducidos, especialmente cuando combinaron los antiinflamatorios con antidepresivos.

Ahora, los científicos recurren a su conocimiento cada vez más detallado de las moléculas implicadas en la inflamación para buscar fármacos que puedan dirigirse más específicamente a las moléculas inflamatorias más estrechamente relacionadas con la depresión en las personas que más lo necesitan.

Por ejemplo, algunas investigaciones se centran en un fármaco llamado infliximab, que se utiliza para tratar trastornos autoinmunes como la artritis reumatoide, la psoriasis y la enfermedad de Crohn, pero que también podría tener efectos antidepresivos. En un ensayo con 60 personas asignadas al azar a recibir infliximab o un placebo, las que recibieron el fármaco presentaron el doble de mejoría de los síntomas depresivos que las que recibieron el placebo, según informaron los científicos en 2013.

Sin embargo, como en otros estudios realizados desde entonces, el antiinflamatorio sólo funcionó como antidepresivo en personas que, para empezar, tenían niveles elevados de inflamación. En otro estudio, un ciclo de 12 semanas de infliximab sólo sirvió para tratar la depresión en un subgrupo de pacientes que habían sufrido abusos físicos en la infancia. Y ensayos más recientes del fármaco, para el trastorno bipolar y la depresión, han sido menos favorables.

Infliximab actúa reduciendo los niveles de una citocina proinflamatoria llamada TNF-alfa. Beurel está interesada en otra citocina, la interleucina 17A, que también está elevada en personas con depresión. En su trabajo ha demostrado que las inyecciones de las células que producen esta molécula inflamatoria provocan síntomas similares a la depresión en ratones, haciendo que dejen de interactuar con otros ratones o de intentar escapar de situaciones incómodas. En la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí de Nueva York, los investigadores están realizando un ensayo clínico para ver si un fármaco llamado ixekizumab dirigido contra la IL-17A podría ayudar a las personas con depresión resistente al tratamiento.

Los enfoques múltiples son bienvenidos, dice Marx, porque la salud mental es complicada. El riesgo de depresión está ligado a la genética, la biología, los factores ambientales y la experiencia vital, y el estado de ánimo está envuelto en muchos procesos cerebrales y corporales. La inflamación es sólo una parte de la historia; es elevada como máximo en la mitad de las personas con depresión. Además, Marx añade que es probable que la depresión provoque inflamación en ambos sentidos. Pero las pruebas cada vez más sólidas que relacionan la inflamación con la depresión sugieren que muchas personas podrían beneficiarse de tratar la inflamación crónica como estrategia de salud mental. Y los medicamentos no siempre son necesarios.

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Comer para combatir la depresión

Entre los cambios en el estilo de vida que pueden afectar a la salud mental, incluido el ejercicio, la dieta podría ser una forma eficaz de intervenir, afirma Marx. La dieta mediterránea, en particular, se ha relacionado en múltiples estudios con una reducción de los síntomas de la depresión, según informaron Marx y sus colegas en una revisión de la investigación realizada en 2020.

En un ensayo, los investigadores de su institución incluyeron a 67 personas con depresión diagnosticada. La mitad fueron asignados a trabajar con un dietista, que les ayudó a revisar sus dietas. Se les enseñó a comer más verduras, legumbres, lácteos bajos en grasa, pescado, frutos secos crudos, cereales integrales y otros alimentos típicos de las dietas mediterráneas, con menos comida procesada, refinada, frita y rápida. Al cabo de 12 semanas, el 32% de los participantes en el grupo de apoyo dietético había alcanzado un estado de remisión de la depresión clínica, en comparación con el 8% que no recibió ningún tipo de asesoramiento dietético.

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Según Marx, hay varios mecanismos implicados en la relación entre dieta y depresión. Pero la inflamación es uno de los que cuenta con más pruebas. El microbioma es uno de los factores que parecen regular la respuesta inmunitaria, añade Beurel. Los estudios demuestran que es posible alterar el microbioma mediante la dieta y el ejercicio de modo que influya en la inflamación y potencie los beneficios de los antidepresivos.

También se ha demostrado que dormir lo suficiente, pasar tiempo al aire libre y reducir el estrés mediante la meditación son formas de reducir la inflamación y, a su vez, mejorar el estado de ánimo.

"A medida que aprendemos más sobre el papel que desempeñan los factores del estilo de vida en nuestra salud mental y también en la inflamación, creo que se trata de un mensaje muy alentador", afirma Marx; "haciendo ejercicio, en contacto con la naturaleza, comiendo sano, podemos marcar una diferencia sustancial, no sólo en los resultados físicos, sino también en nuestra salud mental".