¿Qué nos dice el ADN sobre nuestra posible adicción a los opiáceos?

Una nueva prueba sugiere que basta con un poco de tu ADN para identificar si tienes una susceptibilidad genética al trastorno por consumo de opiáceos.

Ayudado por el aumento del consumo de fentanilo y otras sustancias, el número de muertes por sobredosis sigue aumentando en Estados Unidos, un problema que no hizo sino empeorar durante la pandemia de COVID-19. En 2022, los datos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) de EE. UU. contabilizaron 109 540 muertes por sobredosis de drogas (y medicamentos), la mayoría de las cuales estaban relacionadas con opioides.

En diciembre de 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó AvertD para pacientes mayores de 18 años que nunca habían consumido opioides y esperaban ser tratados por dolor agudo, no crónico. Se trata de la primera prueba genética para identificar a las personas con riesgo de consumo de opiáceos que obtiene la aprobación, y la única prueba de riesgo poligénico aprobada por la FDA para cualquier afección psiquiátrica hasta la fecha.

"La crisis de los opiáceos, uno de los problemas de salud pública más profundos a los que se enfrenta Estados Unidos, exige medidas innovadoras para prevenir, diagnosticar y tratar el trastorno por consumo de opiáceos, incluida la evaluación del riesgo de desarrollar el trastorno", señaló la FDA en un comunicado en el que anunciaba la decisión; "esta aprobación representa otro paso adelante en los esfuerzos de la FDA para prevenir nuevos casos de OUD [opioid use disorder, o desorden del consumo de opiáceos]".

Pero, algunos expertos de la comunidad psiquiátrica han expresado su escepticismo con que cualquier prueba poligénica (es decir, una prueba que mide pequeñas aportaciones de muchos genes) pueda identificar de forma significativa a las personas con alto riesgo de padecer trastornos psiquiátricos como la adicción a los opiáceos.

El genetista psiquiátrico Arpana Agrawal, de la Universidad de Washington, afirma que, aunque la genética es importante para comprender la adicción, los investigadores aún no saben lo suficiente como para predecir quién corre riesgo de adicción sólo a partir de la genética. Patrick Sullivan, psiquiatra de la Universidad de Carolina del Norte e investigador principal del Consorcio de Genómica Psiquiátrica, está de acuerdo. El ADN sólo explica una pequeña parte de por qué alguien se vuelve adicto a los opiáceos o desarrolla una enfermedad como la esquizofrenia.

"No es tan sencillo como queremos pensar", afirma Agrawal.

Aun así, estos y otros expertos con los que habló National Geographic coinciden en que las pruebas de riesgo poligénico son prometedoras para otras enfermedades, desde las cardiovasculares hasta la diabetes de tipo 2.

(Relacionado: ¿Podrían ser los anticuerpos monoclonales la solución a la crisis de los opioides?)

La promesa de las pruebas poligénicas

Antes de que se secuenciara el genoma humano, los genetistas centraban gran parte de su trabajo en enfermedades causadas por mutaciones en un único gen, como la fibrosis quística y la hemofilia. El trabajo fue pionero, pero no abordó afecciones más comunes como la hipertensión, el colesterol alto y la diabetes.

Más que un efecto devastador de un único gen, muchas enfermedades crónicas son el resultado de una compleja interacción de factores ambientales (como la contaminación, los traumas infantiles y la accesibilidad de los alimentos) y pequeñas aportaciones de cientos, incluso miles, de variantes genéticas. Individualmente, el efecto de cada variante genética era insignificante. Pero científicos como Sekar Kathiresan, cardiólogo y genetista que fundó Verve Therapeutics, creían que todas estas pequeñas influencias podían sumar algo importante.

El primer avance de su equipo se produjo con una publicación de marzo de 2008 en el New England Journal of Medicine, que combinaba los efectos de nueve variantes genéticas en un riesgo genético unificado de enfermedad cardiovascular. Kathiresan y sus colegas pudieron combinar los diminutos efectos de muchos genes de todo el ADN de una persona en una única evaluación del riesgo genético.

"Fue una prueba de concepto de que tal vez ésta sea una parte clave de cómo se produce el riesgo de enfermedad", afirma Kathiresan.

Los científicos no tardaron en descubrir un número cada vez mayor de variantes genéticas que influían en el riesgo de enfermedad cardiovascular, lo que hizo que las puntuaciones de riesgo poligénico fueran aún mejores para identificar a las personas cuyos genes las predisponían a padecer cardiopatías.

Esas personas recibieron un tratamiento más agresivo con estatinas, explica Robert Green, genetista médico de la Facultad de Medicina de Harvard, director del Programa de Investigación Genomes2People del Mass General Brigham y asesor remunerado de Allelica, empresa que vende pruebas de puntuación del riesgo poligénico. Estudios posteriores demostraron que esto probablemente ayudó a reducir su riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.

(Relacionado: 7 avances médicos que nos dieron esperanza en 2023)

Las limitaciones de las pruebas poligénicas

Los científicos empezaron a buscar otras aplicaciones para las puntuaciones de riesgo poligénico. Para algunas enfermedades, como la diabetes, la enfermedad de Alzheimer y los cánceres de mama y próstata, los científicos pudieron calcular puntuaciones de riesgo poligénico especialmente útiles para el cribado y la prevención de enfermedades, según Kathiresan.

En otras áreas, sin embargo, los investigadores empezaron a tener problemas, sobre todo al intentar identificar las variaciones del ADN que podrían contribuir a enfermedades como el trastorno bipolar, la esquizofrenia y el trastorno por consumo de opiáceos.

Un estudio tras otro ha demostrado que el riesgo de padecer muchas enfermedades mentales es altamente hereditario, y que las personas diagnosticadas presentan una serie de variantes genéticas que difieren significativamente de las que no las padecen.

Pero lo que suele ser más difícil que calcular una puntuación de riesgo específica es determinar su utilidad en la práctica médica. Por ejemplo, la estatura, dice Sullivan. El hombre medio es bastante más alto que la mujer media, pero hay muchos hombres bajos y mujeres altas. En consecuencia, no se puede adivinar con exactitud el sexo de una persona basándose en su estatura, afirma Sullivan. Del mismo modo, los científicos podrían detectar diferencias genéticas entre quienes padecen un trastorno psiquiátrico y quienes no, pero hay demasiadas coincidencias entre ambos grupos como para distinguirlos.

Los científicos aún no saben por qué. Una posibilidad es que aún no sepan lo suficiente sobre la genética subyacente de los trastornos psiquiátricos para poder utilizar una prueba que identifique el riesgo genético alto y bajo. La otra posibilidad es que las diferencias genéticas entre las personas de alto y bajo riesgo no sean lo suficientemente diferentes como para ser útiles desde el punto de vista médico.

Además, los individuos de ascendencia blanca europea están desproporcionadamente representados en la mayoría de los estudios de genética, lo que significa que los investigadores saben menos (a menudo mucho menos) sobre los genes de las personas con otras etnias, según un estudio de 2019. Esto hace que sea más difícil calcular una puntuación de riesgo poligénico para estas poblaciones, dice Sullivan.

Las puntuaciones de riesgo poligénico tampoco miden toda la amplitud del riesgo de una persona de desarrollar una enfermedad. Una puntuación de riesgo poligénico no puede tener en cuenta los innumerables factores ambientales que a menudo influyen más que la genética a la hora de enfermar. Y el entorno de una persona es especialmente maleable, lo que ofrece más oportunidades de cambiar la aguja en dirección a lo saludable.

"El ADN no es el destino", dice Kathiresan; "es un componente, y no es determinista".

(Relacionado: Los perros, las otras víctimas de la crisis de opiáceos de Estados Unidos)

Genética y trastorno por consumo de opiáceos

Aun así, la promesa de una prueba que pudiera evitar que alguien se volviera adicto a los opioides ha resultado seductora para muchos científicos.

Keri Donaldson (fundadora y consejera delegada de Solvd Health, fabricante de AvertD) creía que los algoritmos de inteligencia artificial estaban a la altura de la tarea de identificar a las personas con alto riesgo genético de desarrollar un trastorno por consumo de opiáceos.

En lugar de aislar variantes genéticas específicas para calcular el riesgo de una persona, Donaldson pidió a un ordenador que determinara las diferencias genéticas entre las personas que consumían opiáceos y las que no. El estudio analizó millones de puntos a lo largo del genoma e identificó 15 variantes genéticas que podrían ayudar a distinguir entre estos dos grupos.

El impacto colectivo de estas variantes se calcula mediante un modelo matemático que otorga a cada examinando una puntuación entre cero y 1. Una puntuación superior a 0,33 indica un elevado riesgo genético de consumo abusivo de opiáceos. Cuanto mayor es la puntuación, mayor es el riesgo. Esa información constituye la base de AvertD.

Pero cuando el equipo de Agrawal intentó utilizar la inteligencia artificial para predecir el riesgo de trastorno por consumo de opiáceos, fue incapaz de replicar los resultados. Dice que los investigadores necesitan estudios más diversos y amplios para poder identificarlo con una prueba.

"Cada vez que nos fijamos en estos factores poligénicos, tenemos que tener en cuenta que sólo van a ser una parte de la imagen. Los factores ambientales serán la otra mitad", afirma Agrawal.

Donaldson está de acuerdo en que, aunque AvertD no es una bola de cristal, "no proporcionar esa información no es la respuesta".

Él defiende la ciencia detrás de la prueba, citando un estudio que muestra que los algoritmos de AvertD fueron capaces de distinguir entre individuos con y sin trastorno por consumo de opioides en más del 80 por ciento de las veces. "El trastorno por consumo de opiáceos es un rasgo complejo, tanto de la naturaleza como de la crianza. Estamos informando sobre la parte genética", afirma.

(Relacionado: Descubierto en Atapuerca el ADN más antiguo conocido)

Comprendiendo tu propio riesgo

A medida que estas pruebas ganen popularidad, los médicos tendrán que aprender a interpretar estos resultados con sus pacientes. Donaldson afirma que la formación del prescriptor es clave.

"¿Podemos ayudar a los pacientes, así como a los prescriptores, a entender el riesgo de forma diferente? Esa fue la pregunta de la que partimos", afirma Donaldson.

Las puntuaciones no pueden leerse como una previsión meteorológica, afirma. Una puntuación AvertD de 0,5, por ejemplo, no significa que tenga un 50/50 de probabilidades de convertirse en adicto a los opiáceos. Significa más bien que el riesgo es superior a la media y que tal vez le convenga buscar opciones de tratamiento del dolor que no impliquen opiáceos.

"Con las puntuaciones de riesgo AvertD en la mano, médicos y pacientes pueden entablar conversaciones informadas sobre técnicas para evitar los opiáceos u opciones alternativas de tratamiento del dolor", afirma.

Sin embargo, a Agrawal le preocupa lo que esto pueda significar para las personas cuyas pruebas sugieren que tienen un alto riesgo genético de adicción a los opiáceos. Sostiene que muchos médicos aún no saben cómo tratar el dolor sin opiáceos, lo que podría provocar un sufrimiento innecesario.

En lugar de identificar la adicción a los opiáceos, prefiere centrarse en "cómo podemos facilitar el camino hacia la recuperación o la seguridad", afirma.