¿Por qué las mujeres son más propensas a las enfermedades autoinmunes?

Un sistema inmunitario sano defiende al organismo de enfermedades e infecciones. Sin embargo, en una de cada 10 personas, sobre todo mujeres, el sistema inmunitario funciona mal y ataca a sus propias células. Esto provoca más de 80 tipos de enfermedades autoinmunes, como el lupus, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide. Según un par de estudios recientes, la razón por la que las mujeres pueden verse más afectadas puede estar relacionada con un mecanismo defectuoso que se supone que desactiva uno de los dos cromosomas X de la mujer.

Un estudio de la Universidad de Stanford (EE. UU.) muestra que una molécula llamada Xist, que desactiva una copia del cromosoma X en cada célula del cuerpo femenino, puede desencadenar una respuesta inmunitaria irregular. Otro estudio francés, aún no revisado, muestra que cuando ciertos genes del cromosoma X silenciado vuelven a activarse, pueden provocar síntomas similares a los del lupus en ratones viejos.

Dado que la mayoría de las enfermedades autoinmunes se diagnostican después de la pubertad, más en niñas que en niños, se pensaba que las hormonas sexuales eran el principal motor de esta diferencia. Por ejemplo, cuatro de cada cinco pacientes con enfermedades auto inmunes son mujeres. 10 veces más mujeres que hombres padecen lupus. Y 20 veces más mujeres desarrollan el síndrome de Sjögren, una enfermedad que provoca principalmente sequedad ocular y bucal.

"Nuestro estudio demuestra que no hacen falta hormonas sexuales femeninas; ni siquiera hace falta un segundo cromosoma X; simplemente esta [molécula] Xist podría tener un papel importante en el desarrollo de algunas enfermedades autoinmunes", afirma Howard Chang, dermatólogo y genetista molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, que dirigió el estudio.

"Ahora hay pruebas claras de que el sesgo sexual en las enfermedades autoinmunes no sólo está relacionado con las hormonas, sino también con la presencia del número de cromosomas X y con el proceso de inactivación del cromosoma X", afirma Claire Rougeulle, epigenética que dirigió el segundo estudio en el Centro Nacional de Investigación Científica (CNRS) de la Universidad París Cité (Francia).

Jean-Charles Guéry, inmunólogo del Instituto de Enfermedades Infecciosas e Inflamatorias (Infinity) de Toulouse (Francia), afirma que "no se sabía que existieran tantos anticuerpos dirigidos contra las moléculas necesarias para silenciar o desactivar el cromosoma X".

Paradójicamente, el mayor riesgo de enfermedades autoinmunes en las mujeres puede ser incluso una adaptación evolutiva para proteger la vida de sus hijos. "Las mujeres tienen un sistema inmunitario mejor para luchar contra las cosas", afirma Johann Gudjonsson, dermatólogo de la Universidad de Michigan (EE. UU.).

Las mujeres tienden a producir más anticuerpos que los hombres, lo que las protege tanto a ellas como a sus bebés a través de la leche materna, afirma Vanessa Kronzer, reumatóloga de la Clínica Mayo de Rochester (Minnesota, EE. UU.).

También intervienen las hormonas. Las hormonas femeninas del estrógeno aumentan la inmunidad, mientras que las masculinas no sólo la suprimen, sino que también protegen contra la autoinmunidad. Se pensaba que estas diferencias en las hormonas sexuales explicaban por qué las mujeres tienen una inmunidad más robusta, lo que las hace también más vulnerables a desarrollar enfermedades autoinmunes que los hombres. Pero puede que no sea la única razón.

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Silenciar un cromosoma X

Cada célula del cuerpo de una mujer tiene dos cromosomas X, uno de la madre y otro del padre. Los hombres tienen un cromosoma X de su madre y un cromosoma Y mucho más pequeño de su padre.

El cromosoma Y contiene apenas un centenar de genes, pero el cromosoma X contiene más de 900.

Para garantizar que la actividad de los genes situados en el cromosoma X sea igual en hombres y mujeres, uno de los dos cromosomas X de cada célula femenina se apaga aleatoriamente. Esto ocurre al principio del desarrollo fetal, cuando la molécula Xist y sus proteínas asociadas se enrollan alrededor de uno de los cromosomas X y lo apagan. Si ambos cromosomas X permanecen igual de activos, la célula morirá.

Como resultado, el cuerpo femenino contiene un mosaico de células en las que el cromosoma X de la madre o del padre está silenciado. Esta inactivación del cromosoma X es la razón por la que las gatas calicó desarrollan un mosaico de pelaje naranja y marrón. Mientras que algunos de sus pelos expresan un color negro a partir de un cromosoma X activo, otros desarrollan un color naranja a partir del otro.

Sin embargo, la inactivación del cromosoma X dista mucho de ser perfecta, y entre el 15 y el 23 por ciento de los genes permanecen activos. Uno de esos genes que sigue funcionando, cuando no debería, se ha relacionado con el lupus. Más pruebas proceden de niños y hombres que nacen con un cromosoma X extra y que también tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes, lo que sugiere el papel crítico del cromosoma X.

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Xist desencadena autoanticuerpos

Chang ha estado estudiando la molécula Xist durante muchos años y en 2015 descubrió que muchas proteínas que trabajan junto con Xist estaban implicadas en trastornos autoinmunes y eran atacadas por anticuerpos deshonestos, llamados autoanticuerpos. En lugar de luchar contra invasores extraños, como los gérmenes, los autoanticuerpos atacan por error a las propias células del individuo.

Para comprobar si la inactivación defectuosa del cromosoma X era la causa de que las mujeres padecieran más enfermedades autoinmunes que los hombres, el equipo de Chang creó ratones macho productores de la molécula Xist, que normalmente sólo está presente en las células femeninas.

Sin embargo, la molécula Xist por sí sola no causó la enfermedad autoinmune en los ratones macho manipulados.

Sólo cuando los investigadores inyectaron un irritante en estos ratones macho modificados genéticamente, los niveles de autoanticuerpos aumentaron y desencadenaron una enfermedad similar al lupus. Con la adición del irritante, los niveles de autoanticuerpos en los machos productores de Xist se igualaron a los de las hembras y fueron superiores a los de los machos normales sin Xist. Estos ratones modificados también mostraron daños tisulares más extensos y signos de mayor inflamación cuando se expusieron al irritante.

Esto sugiere que, incluso con Xist, se necesita una susceptibilidad genética o un desencadenante ambiental para causar la enfermedad autoinmune con sesgo femenino. El estudio insinúa que sólo cuando las células resultan dañadas, ya sea por un desencadenante ambiental o debido a la susceptibilidad genética, las moléculas Xist y sus proteínas asociadas se filtran fuera de la célula y hacen que el sistema inmunitario produzca autoanticuerpos contra el complejo proteico Xist, lo que inicia una enfermedad autoinmunitaria.

"Esta es una de las principales razones por las que la mayoría de las mujeres no padecen enfermedades autoinmunes", explica Chang; "a pesar de que todas las mujeres expresan Xist en todo su cuerpo".

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Vínculos entre el cromosoma X y el lupus

Rougeulle colaboró con Céline Morey, epigenética de París, para entender qué ocurre cuando el cromosoma X no está completamente desactivado.

Crearon ratones hembra para que presentaran una inactivación imperfecta del cromosoma X, es decir, que la mayoría de los genes del segundo cromosoma X (pero no todos) estuvieran desactivados. Los investigadores recurrieron a la inactivación incompleta porque bloquear toda la actividad Xist mantendría ambos cromosomas X plenamente funcionales y mataría a los ratones. Aunque los científicos franceses no esperaban que sus ratones desarrollaran una enfermedad autoinmune, se sorprendieron cuando las hembras manipuladas mostraron síntomas similares a los del lupus.

"En estos ratones no se ven los síntomas de la enfermedad autoinmune de inmediato, pero se empiezan a ver a medida que envejecen", dice Morey.

Esto respalda el estudio de Guéry de 2018 que mostró que cuando un gen que promueve la inflamación escapa a la inactivación en las células inmunes, aumenta el riesgo de desarrollar lupus.

El tema común entre el estudio de Stanford y el francés es que ambos vinculan el cromosoma X, y el proceso de inactivación del cromosoma X, con la autoinmunidad, dice Rougeulle.

Los mecanismos relacionados con la inactivación del cromosoma X parecen explicar las diferencias de sexo en algunas enfermedades autoinmunes como el lupus y la enfermedad de Sjögren, afirma Guéry: "[Pero] no se puede tener un único mecanismo para todas las enfermedades autoinmunes".

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Predecir quién puede desarrollar una enfermedad autoinmune 

El estudio de Stanford descubrió que los autoanticuerpos contra muchas proteínas asociadas a Xist se encuentran en la sangre de pacientes que padecen enfermedades autoinmunes, como lupus, esclerodermia o dermatomiositis.

Mientras que algunos autoanticuerpos eran específicos de determinadas enfermedades autoinmunes, otros eran comunes entre varias. Por tanto, podría ser posible desarrollar un panel de autoanticuerpos que sirviera para distinguir entre distintos trastornos.

Rougeulle advierte, sin embargo, que los estudios actuales no muestran si los niveles de autoanticuerpos aumentan significativamente antes de las enfermedades, por lo que se necesitan más estudios antes de poder desarrollar una herramienta de diagnóstico.