¿Es la rapamicina realmente el fármaco "antienvejecimiento" definitivo?

La búsqueda de la fuente de la eterna juventud se remonta a siglos atrás, pero ha sido sólo durante las dos últimas décadas cuando la comunidad científica realmente ha hecho avances significativos de cara a dar con ella, al menos en lo que se refiere a levaduras, moscas y ratones.

El elixir que más llama la atención tanto a investigadores como a los llamados buscadores de longevidad es la rapamicina o sirolimus, un medicamento de venta con receta. Algunos influencers anti-edad como Peter Attia, médico y popular presentador de podcasts que dedicó un capítulo a este fármaco en su reciente súper ventas Outlive, se han mostrado entusiasmados con sus posibilidades. Pero la pregunta de si realmente alarga la vida y aumenta los años libres de enfermedad sigue sin tener una respuesta clara.

Años de investigación en ratones han demostrado que la rapamicina “es el fármaco más sólido y reproducible” cuando se trata de aumentar la esperanza de vida y ralentizar el proceso de envejecimiento, afirma Matt Kaeberlein, investigador desde hace tiempo de la rapamicina en la Universidad de Washington en Seattle (Estados Unidos) y reciente cofundador de una empresa tecnológica de longevidad con ánimo de lucro, Optispan. “Si se usan ratones viejos en los que ya se ha producido un declive de la función y se les empieza a tratar con rapamicina, la función vuelve a aumentar”, explica.

Algunas personas han aprovechado estos resultados para empezar a tomar ya dosis bajas del fármaco, a pesar de las muchas incógnitas sobre su eficacia y seguridad. Pueden hacerlo porque en 1999 el medicamento fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés), y un año más tarde en Europa bajo el nombre sirolimus, para ayudar a suprimir el sistema inmunitario en personas que reciben un trasplante de órganos; una vez que el fármaco está disponible, los médicos pueden recetarlo para cualquier afección.

Pero “esperar a la ciencia es probablemente lo más seguro”, afirma Dudley Lamming, jefe del laboratorio de fisiología molecular del envejecimiento de la Universidad de Wisconsin-Madison (Estados Unidos), y coautor de una revisión exhaustiva de la investigación sobre la rapamicina publicada el año pasado en Nature Aging.

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¿Qué hace la rapamicina en el organismo?

La rapamicina actúa suprimiendo una enzima de señalización conocida como mTOR (abreviatura de “diana mecanicista de la rapamicina”, en inglés), que es un factor de decisión fundamental para la mayoría de las células del cuerpo y el cerebro. El principal objetivo de esta proteína es detectar si hay alimentos disponibles o si escasean. Cuando la comida abunda, mTOR emite señales para que las células crezcan y se dividan.

Cuando la comida escasea, las células reducen su replicación. En su lugar, el cuerpo pasa a podar y afinar el tejido existente. Cualquiera que haya pasado tiempo durante los encierros de la COVID-19 arreglando todas las partes de su casa que antes estaban descuidadas podría, sin duda, sentirse identificado.

“Las células concentran su energía en reciclar proteínas dañadas, reparar orgánulos dañados como las mitocondrias y aumentar otras defensas celulares que podrían ayudar, por ejemplo, a mantener el ADN genómico intacto y estable”, afirma Lamming.

El resultado son células, tejidos y sistemas orgánicos más sanos que antes.

La acción de detección de la nutrición es tan importante que mTOR está presente en casi todos los organismos, desde la ameba unicelular hasta el ser humano, lo que tiene sentido desde una perspectiva evolutiva, afirma Kaeberlein. Durante los periodos de hambruna, la estrategia más eficaz “es hacerse resistente al estrés, sobrevivir lo suficiente para seguir siendo reproductivamente activo cuando la hambruna termine”, afirma.

Los estudios llevan tiempo demostrando que los ratones que consumen menos calorías viven más tiempo, y los científicos están especulando ahora con la posibilidad de que la consiguiente reducción de mTOR sea, al menos en parte, la causa de este fenómeno. Esto convertiría a los fármacos inhibidores de mTOR, como la rapamicina, en atractivos candidatos para prolongar la esperanza de vida humana, es decir, los años que una persona vive sin sufrir dolencias debilitantes.

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De Rapa Nui al laboratorio de investigación

La rapamicina se descubrió por casualidad en 1964, cuando unos científicos canadienses llegaron a la Isla de Pascua, en el Pacífico Sur, para estudiar la salud de sus habitantes nativos. Descubrieron un potente agente antifúngico en las muestras de tierra que trajeron, y el bioquímico Suren Sehgal bautizó el compuesto con el nombre de rapamicina (por Rapa Nui, el nombre indígena de la isla).

Cuando la empresa farmacéutica para la que trabajaba se fusionó y cerró su laboratorio, Sehgal guardó un frasco del compuesto en el congelador de su casa hasta 1987, cuando pudo reanudar el trabajo. El fármaco resultó ser un modulador tan potente del sistema inmunitario que Wyeth Pharmaceuticals recibió la aprobación de la FDA para comercializar un régimen diario de altas dosis para prevenir el rechazo de órganos (un fármaco químicamente similar, el everolimus, fue aprobado para tratar cánceres en 2016).

A principios de la década de 2000, varios laboratorios que trabajaban con diversos organismos, desde levaduras hasta moscas de la fruta y gusanos, descubrieron que las mutaciones en los genes que codifican mTOR afectan a la esperanza de vida y que inhibir la proteína con fármacos como la rapamicina también lo hace.

El interés por estos compuestos se disparó después de que un estudio publicado en Nature en 2009 revelara que las hembras de ratón alimentadas con rapamicina a los dos años de edad (mayores en la edad de los roedores) vivían un 14% más, mientras que los machos lo hacían un 9% más.

“Esta fue la primera vez que se disponía de un fármaco que se podía empezar a administrar en el equivalente a los 60 años en ratones”, en lugar de en la adolescencia como exigen otros estudios de medicina para mejorar la vida, afirma Kaeberlein.

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Decenas de estudios en animales, pero pocos en personas

Desde entonces, numerosos estudios con ratones han ampliado estos efectos, incluida la investigación de Kaeberlein de 2016, que demostró que la esperanza de vida aumentaba un 60 por ciento cuando el medicamento se administraba en la mediana edad.

Además, los investigadores han identificado varias áreas en las que la rapamicina u otros inhibidores de mTOR mejoran los problemas de salud relacionados con la edad en ratones, como el sistema inmunitario, la función cardiaca, la fertilidad femenina y la enfermedad de las encías.

Estudios más recientes han sido ampliados a los primates. En junio, varios científicos que estudiaban monos tití de mediana edad presentaron resultados provisionales en la conferencia de la Asociación Americana del Envejecimiento, revelando que la rapamicina aumentaba la esperanza de vida en torno a un 15 por ciento. Sin embargo, otro estudio realizado por los mismos investigadores y publicado en Internet reveló que no mejoraba la osteoartritis de los animales. De hecho, en algunos casos la enfermedad la empeoró.

Kaeberlein se dispone a probar la función de la rapamicina en perros como parte de su Dog Aging Project [Proyecto de Envejecimiento Canino]. Dado que los perros comparten entorno y a menudo emociones con los humanos, los resultados sobre su salud y esperanza de vida serán especialmente trasladables, afirma.

Los investigadores aún están buscando la forma de comprobar con precisión la eficacia de la rapamicina en las personas. Lo que parece conseguir la inhibición de mTOR es “que muchos sistemas orgánicos envejecidos funcionen un poco mejor y decaigan un poco más despacio, pero 'un poco mejor' y 'un poco más despacio' son conceptos difíciles de demostrar en un ensayo clínico”, afirma Joan Mannick, directora ejecutiva de Tornado Therapeutics en Boston (EE. UU.), una empresa que está desarrollando fármacos derivados de la rapamicina.

Centrándose en el sistema inmunitario, Mannick y su equipo han realizado en los últimos años algunos pequeños ensayos con inhibidores de mTOR. Varias docenas de personas mayores que tomaron una dosis baja del fármaco relacionado Everolimus potenciaron en un 20% la respuesta inmunitaria a una vacuna antigripal. Y cuando 264 personas tomaron una combinación de dosis bajas de inhibidores de mTOR o un placebo durante seis semanas, los primeros contrajeron menos infecciones respiratorias.

Pero no está claro en qué medida estos resultados se deben al efecto placebo. En todos los estudios de Mannick, “las personas que piensan que están recibiendo un fármaco antienvejecimiento empiezan a sentirse mejor”, informan de más energía, mejor vista, más fuerza y otros beneficios, afirma.

Otros científicos han iniciado recientemente pruebas preliminares en humanos de inhibidores de mTOR para enfermedades relacionadas con la edad, como la resistencia a la insulina, el Alzheimer precoz y problemas periodontales.

“Como dentista, siempre me veo limitado a la hora de ayudar a los pacientes que envejecen, con más enfermedades de las encías, pérdida de dientes y menos saliva. Es emocionante disponer de estas otras intervenciones que podemos investigar y quizá algún día proporcionar”, afirma Jonathan An, profesor adjunto de la Facultad de Odontología de la Universidad de Washington en Estados Unidos. Su estudio en curso evalúa los efectos de la rapamicina en el tratamiento de la enfermedad de las encías en 20 ancianos.

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Aún no está listo para la máxima audiencia

A falta de grandes ensayos clínicos en seres humanos, nadie puede confiar aún en la seguridad de la rapamicina ni en su eficacia para prolongar la vida o la salud. Los efectos secundarios van desde las aftas bucales hasta el aumento del colesterol y la glucosa en sangre. Cuando alguien toma rapamicina durante el tiempo suficiente, el fármaco activa un segundo grupo de proteínas que provocan estas subidas. Por eso, empresas como la de Mannick están explorando compuestos dirigidos exclusivamente a las proteínas más beneficiosas.

Los científicos tampoco tienen claro aún cuáles son la dosis o la pauta de administración más eficaces. Existe una delgada línea entre reducir mTOR en cierta medida o de forma significativa. Esto último puede, irónicamente, acortar la vida en lugar de alargarla.

Algunos buscadores de longevidad han empezado a recomendar la rapamicina, pero Mannick pide cautela. “Aún no sabemos cuál es la dosis ni la duración en la que los beneficios superan claramente a los riesgos”, afirma. Hasta que esto no se sepa mediante investigaciones adicionales, ella misma no se sentirá cómoda tomando el fármaco.

Aunque Kaeberlein está de acuerdo en que la rapamicina no está lista para su uso generalizado, él la ha tomado durante varias fases de tres meses. En una de ellas, afirma que la inflamación del hombro relacionada con la edad desapareció en gran medida. Las experiencias posteriores fueron menos espectaculares.

Attia advierte de que cualquier médico que prescriba rapamicina a un paciente “debe ser capaz de explicar lo que se sabe y lo que no se sabe y explicar las limitaciones de prescribir un medicamento que no tiene biomarcador ni beneficios demostrados en la especie de interés, que es el ser humano”.  

Quienes estén interesados en probar el fármaco podrían plantearse presentarse voluntarios para un ensayo clínico, sugiere Dudley. Actualmente, más de 100 estudios sobre fármacos mTOR están reclutando pacientes en todo el mundo, según ClinicalTrials.gov. “Así es como vamos a saber más”, afirma.

Aunque no pueden estar seguros hasta que se disponga de los datos, los expertos se muestran esperanzados. “Si se cree en la evolución y se entiende la biología del envejecimiento, es muy, muy difícil sostener que la rapamicina no va a ralentizar el envejecimiento biológico en humanos”, afirma Kaeberlein. “Todo lo que sé sobre la biología del envejecimiento me hace creer que probablemente lo hará”, afirma.