¿Podría esta ser la solución definitiva al dolor crónico y a la crisis de los opiáceos en Estados Unidos?

Uno de cada seis españoles padece dolor crónico, una dolencia que afecta considerablemente a la salud física y emocional y a la calidad de vida en general. Con pocas perspectivas de alivio a largo plazo, el dolor crónico (es decir, de más de tres meses de duración, según la American Cancer Society) es una de las razones por las que muchas personas recurren a los opiáceos, que conllevan un alto riesgo de dependencia o abuso. En España, alrededor del 7% de la población reconoce haber usado opiáceos en el último año, según un estudio publicado en la Revista Española Multidisciplinar del Dolor. Si añadimos a la ecuación las terribles consecuencias a largo plazo para nuestra salud del abuso de estos medicamentos, parece evidente (y urgente) la búsqueda de una alternativa. 

Los anticuerpos monoclonales ganaron un protagonismo repentino e inesperado cuando, durante la pandemia de COVID-19, se descubrió que estas proteínas fabricadas en laboratorio reducían el riesgo de hospitalización por COVID en personas vulnerables e inmunodeprimidas. Ahora, la comunidad científica está estudiando si este tipo de proteínas podrían también constituir un tratamiento eficaz para diversas dolencias crónicas: lumbalgia, dolor por artrosis, dolor neuropático (como la neuropatía periférica diabética), artritis reumatoide y dolor por cáncer.

La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos (el organismo encargado de regular el consumo de fármacos) ya ha aprobado cuatro anticuerpos monoclonales (mAb) para prevenir y tratar las dolorosas crisis de migraña crónica. El año pasado, la FDA aprobó el uso de un mAb (una inyección de frunevetmab) para tratar el dolor osteoartrítico en gatos, y se está trabajando en fármacos similares para las personas. Está previsto que los ensayos clínicos de otros mAb para el dolor crónico comiencen a finales de 2023.

"La esperanza es que, a medida que conozcamos mejor los mecanismos específicos del dolor, podamos desarrollar anticuerpos monoclonales dirigidos a distintas formas de dolor crónico", afirma Charles Argoff, catedrático de neurología y director del Centro Integral del Dolor del Centro Médico de Albany (Nueva York). "Pero aún no hemos llegado a eso y no creo que vaya a ocurrir mañana".

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Según un informe de la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes, España ya es el tercer consumidor mundial de fentanilo, un opioide sintético que es hasta 100 veces más fuerte que la morfina. Y en Estados Unidos, con una población de 332 millones de personas, las muertes por sobredosis de opioides (alrededor de 107 000 al año) aumentaron casi un 15% solo entre 2020 y 2021, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (en España, con una población de 47,5 millones, la cifra es de en torno a 1000 fallecidos al año). En un esfuerzo agresivo para frenar la crisis de opioides, los Institutos Nacionales de Salud lanzaron en 2018 la Iniciativa HEAL (abreviatura de: Helping to End Addiction Long-term, ayudando a acabar con las adicciones a largo plazo), que financia una amplia gama de investigaciones para prevenir la adicción a los opioides y desarrollar tratamientos del dolor no opioides más seguros y efectivos.

"En mi laboratorio, nuestra idea era: ¿Podemos desarrollar, optimizar y diseñar anticuerpos dirigidos contra las señales anómalas del dolor que son la causa del dolor crónico?", explica Vladimir Yarov-Yarovoy, investigador especializado en biología computacional y estructural de la Universidad de California en Davis. Él y su colega James Trimmer recibieron una subvención de los NIH de 1,5 millones de dólares (1,4 millones de euros) en el marco de la iniciativa HEAL. "En el caso del dolor crónico, esas señales de dolor en el sistema nervioso periférico son anormales y hay que silenciarlas", afirma Yarov-Yarovoy. Aunque la investigación está aún en sus primeras fases, el equipo de Yarov-Yarovoy está iniciando experimentos preliminares con un prototipo de mAb dirigido al dolor crónico y espera que estén listos para ensayos clínicos a finales de este año.

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Una tecnología versátil 

La razón por la que los mAbs pueden utilizarse para muchos fines distintos es que cada uno tiene un objetivo muy específico. Durante la pandemia, se utilizaron anticuerpos monoclonales para bloquear la proteína del virus COVID-19 que le permitía adherirse a las células humanas. Del mismo modo, los investigadores creen que pueden diseñar mAbs capaces de unirse a los receptores implicados en la transmisión del dolor, bloqueando así las señales.

El objetivo de Yarov-Yarovoy es crear anticuerpos monoclonales que se dirijan a canales iónicos específicos de la superficie de las células nerviosas que reciben las señales provocadas por estímulos dolorosos; en esencia, apagar la transmisión del dolor crónico que se produce en diversas afecciones médicas.

"En lo que respecta al dolor crónico, tenemos que encontrar una solución porque es difícil de tratar y no hay muchas opciones buenas", afirma Ryan Marino, toxicólogo médico y especialista en medicina de la adicción de la Universidad Case Western Reserve de Cleveland. "Los opiáceos pierden su eficacia con el uso a largo plazo para mucha gente, y existe la posibilidad de que se desarrolle dependencia. Aunque se tomen según lo prescrito, habrá que tomar dosis cada vez más altas para aliviar el dolor."

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Las ventajas de los mAbs frente a los opiáceos

Los opioides conllevan un potencial de abuso, adicción (estado en el que una persona no puede controlar su consumo del fármaco incluso cuando experimenta consecuencias perjudiciales) o dependencia (estado en el que una persona desarrolla una tolerancia al fármaco o necesita una dosis determinada para evitar los síntomas de abstinencia). Estas drogas también pueden provocar efectos secundarios potencialmente mortales, como dificultad respiratoria. Pero no es el caso de los mAbs para el dolor crónico.

"Eso puede deberse a que estas moléculas de gran tamaño no llegan a las partes del cerebro asociadas a la recompensa", afirma John Markman, neurólogo y director del Programa de Investigación Traslacional del Dolor del Centro Médico de la Universidad de Rochester (Nueva York).

Además, los mAbs tienen "una selectividad de diana exquisita y, por tanto, menos toxicidad", como señalan los investigadores en la revista Clinical Medicine.

Además, los efectos de los mAbs duran más que los de los opioides y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Según los expertos, una vez inyectados bajo la piel, los mAbs pueden circular por el torrente sanguíneo durante más de un mes antes de descomponerse y eliminarse por la orina. Por consiguiente, se espera que los anticuerpos circulantes puedan proporcionar un alivio sostenido del dolor durante semanas, no sólo horas o días.

A diferencia de las generaciones anteriores de mAbs, los que se están desarrollando para el dolor crónico están diseñados para la autoadministración y el uso doméstico; no hay necesidad de una inyección en un centro médico como ocurre con COVID-19. Y "no hay que preocuparse de que la gente se vuelva dependiente de ellos o de que pierdan su eficacia", añade Marino.

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Inteligencia artificial para diseñar mAbs

Para tratar el dolor crónico, el equipo de UC Davis está desarrollando actualmente mAbs dirigidos a tres proteínas específicas en forma de túnel de las células nerviosas llamadas canales de sodio activados por voltaje (Nav1.7, Nav1.8 y Nav1.9) e impedir que transmitan señales de dolor (aunque en el sistema nervioso se han identificado al menos nueve canales de sodio dependientes de voltaje, estos tres están estrechamente relacionados con el dolor).

En el dolor crónico, estos canales de sodio transmiten señales que provocan un aumento del dolor, explica Yarov-Yarovoy. Piensa que creando anticuerpos que encajen en cada uno de estos canales de sodio, como una clavija en un agujero, estas proteínas mAb bloquearán la transmisión de señales de dolor sin interferir con otros mensajes enviados a través de las mismas células nerviosas.

Los investigadores están utilizando programas informáticos para diseñar complejos modelos virtuales de proteínas anticuerpo y analizar cuáles encajarán mejor en cada uno de estos tres canales de sodio. Tras identificar las proteínas prometedoras, las fabricarán en el laboratorio y las probarán en tejido neural.

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Nuevas perspectivas sobre el dolor crónico

En los últimos años, la FDA ha aprobado cuatro anticuerpos monoclonales para prevenir y tratar las crisis de migraña crónica: Esta clase de fármacos se dirige a unas proteínas llamadas péptidos relacionados con el gen de la calcitonina (CGRP), que se liberan durante una migraña y hacen que los vasos sanguíneos se dilaten y desencadenen una inflamación, amplificando y perpetuando así el dolor de cabeza. Los anticuerpos monoclonales contra los CGRP impiden que estos péptidos se unan a sus dianas.

Aunque éste ha sido uno de los mayores éxitos hasta la fecha en el uso de mAbs para el dolor crónico, no es una victoria rotunda. Desde el punto de vista clínico, "no vemos que la mayoría de la gente obtenga un alivio del 100% con los CGRP para la migraña [crónica]", afirma Argoff. De hecho, un estudio publicado en The Journal of Headache and Pain descubrió que cuando las personas con migraña crónica utilizaban anticuerpos monoclonales anti-CGRP, aproximadamente el 61 por ciento de ellas veían reducido el número de días de migraña al menos a la mitad. En otras palabras, el mAb ayudaba, pero no era una cura. Aun así, estos fármacos están proporcionando a muchas personas con migraña crónica un alivio mayor que el que habían obtenido con otros tratamientos.

Un anticuerpo monoclonal llamado tanezumab (dirigido contra una proteína llamada factor de crecimiento nervioso que está elevada en pacientes con diversas formas de dolor) ha sido probado como tratamiento del dolor lumbar crónico en 191 centros de ocho países de Norteamérica, Europa y Asia. El estudio de fase 3, publicado en un número de 2020 de la revista Pain, descubrió que, entre las personas que recibieron 10 miligramos de tanezumab cada ocho semanas para su lumbalgia crónica, casi la mitad experimentó al menos una reducción del 50 por ciento en su nivel de dolor y adquirió una mayor capacidad de movimiento a las 16 semanas.

"Hay una necesidad crítica no cubierta de terapias más seguras y eficaces para tratar el dolor crónico", afirma Markman, uno de los coautores del estudio. "Fármacos como éste, que pueden mejorar la función relacionada con el alivio del dolor, son especialmente atractivos. Eso es lo que buscamos: ambas cosas". Sólo hay otro fármaco (un antidepresivo IRSN [inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina]) que haya reducido sistemáticamente este tipo de lumbalgia."

Por desgracia, el estudio sobre el tanezumab también descubrió que el 2,6 por ciento de las personas que recibieron la dosis de 10 miligramos del fármaco experimentaron una aceleración de la artrosis. Por eso el fármaco no fue aprobado por la FDA. Eli Lilly y Pfizer suspendieron su desarrollo clínico.

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El futuro del alivio del dolor

A pesar del revés sufrido por el tanezumab, los expertos son optimistas en cuanto a la posibilidad de desarrollar otros mAbs contra diversas formas de dolor crónico. Según Yarov-Yarovoy, se espera que, con el tiempo, puedan crearse mAbs para tratar el dolor neuropático (como la neuropatía periférica y la neuropatía diabética) y el dolor inflamatorio (debido a la artritis, la lumbalgia crónica y las enfermedades autoinmunes).

"Con lo que sabemos, es improbable que encontremos una única diana que nos permita atenuar drásticamente el dolor (entre un 50 y un 100 por ciento) sin efectos secundarios", afirma Argoff. Cuanto mejor comprendamos las moléculas que intervienen en la transmisión del dolor, "más probable será que podamos encontrar anticuerpos monoclonales dirigidos contra tipos específicos de dolor crónico".

En otras palabras, no es probable que exista un anticuerpo monoclonal único para los distintos tipos de dolor crónico. Parte del reto es que "cuando alguien experimenta dolor, se trata de una cascada de acontecimientos muy complicada", explica Ezekiel Fink, neurólogo y especialista en dolor y director médico del tratamiento del dolor del Hospital Metodista de Houston. "Si se puede quitar uno de los dominós de la cadena, se puede tener éxito en el tratamiento del dolor".

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En las afecciones artríticas, el dolor neuropático y la fibromialgia, "hay diferentes fichas de dominó que se alinean para causar dolor", añade Fink. "Si se puede elegir la ficha de dominó adecuada, los mAbs son muy buenos para atacar objetivos específicos. La pregunta es: ¿dónde más están actuando estas moléculas y qué consecuencias tienen? En términos de opciones para tratar el dolor crónico, tiene que merecer la pena exprimir el jugo".

Con el tiempo y más investigación, los expertos esperan que se desarrollen mAbs más eficaces y seguros para atacar formas específicas de dolor crónico. De momento, el entusiasmo va por delante de la ciencia, pero el enfoque sigue siendo muy prometedor. "Lo mejor de los anticuerpos monoclonales es que pueden diseñarse básicamente para cualquier objetivo: si uno no funciona, hay muchos otros", afirma Marino. "El dolor crónico es un problema muy grave. Esto es algo que todos deberíamos apoyar".